2 型糖尿病二甲双胍不耐受患者的益生菌 (ProGasMet)

二甲双胍的最佳日剂量被认为是 2000 毫克，但对二甲双胍不耐受的患者无法达到该目标剂量。 参与这项研究的都是二甲双胍不耐受者。 二甲双胍不耐受患者被定义为由于胃肠道不适而不能接受二甲双胍日剂量超过 1500 mg 治疗的患者。 患者的二甲双胍不耐受评估将基于问卷（问卷改编自 Laura J. Mc Creight 等人）。 患者将填写关于与二甲双胍相关的胃肠道症状的问卷调查，这些症状在他们不能耐受的剂量下和在他们耐受的二甲双胍每日剂量减少的时候（患者被接受有他们接受的胃肠道症状）。 将给予 Sanprobi Barrier 益生菌/安慰剂，并在研究期间的特定时间点使用上述问卷反复评估胃肠道症状。 患者将被建议增加二甲双胍的每日剂量，如下所述。 在某些访问中，患者将接受测量肠道通透性的测试（血液和粪便连蛋白免疫酶测试）。 炎症状态将通过测量血液 C 反应蛋白 (CRP) 以及血液和粪便钙卫蛋白来评估。 Zonulin 是一种内源性蛋白酶，其浓度可提供有关肠道细胞之间紧密连接状况的信息，并已被用作肠道通透性的标志物。 钙卫蛋白构成人嗜中性粒细胞中高达 60% 的可溶性胞质蛋白。 此外，它还存在于单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞中。 因此，粪便和血清钙卫蛋白含量可能与胃和肠粘膜中迁移的中性粒细胞数量成正比，并可能与胃肠道炎症性疾病有关。 钙卫蛋白已广泛用于当代临床实践以监测肠粘膜的炎症。 CRP 血液浓度是炎症的标志。 此外，粪便样本将用于微生物分析（16S 核糖体核糖核酸 (rRNA) 测序），并收集用于氧化应激参数、HbA1c、脂肪图和丙氨酸氨基转移酶活性的血液样本。 氧化应激是氧化平衡的一种紊乱，与 2 型糖尿病有关，并与不良健康影响有关，包括肠道微生物群和血管内皮的改变。 益生菌已被证明可以改变肠道微生物群，它们的使用可能对氧化应激参数产生有益影响。 这将是一项为期 32 周的前瞻性、单中心、随机、双盲、交叉研究，包括 10 次现场访问和 4 次电话联系。

访问 1. 参与研究和病史收集的书面知情同意书。

访问 2 - 第 0 个月。随机访问。 （访问 1 后 3 ± 1 天内）禁食状态。 血压、心率、体重指数 (BMI) 测量值、腰臀比 (WHR)。

针对 zonulin、钙卫蛋白、CRP、HbA1c、血红蛋白 (HGB)、红细胞 (RBC)、白细胞 (WBC)、血小板计数 (PLT)、肌酐、脂肪图、丙氨酸转氨酶 (ALT) 活性的 zonulin 和免疫球蛋白的血液采集和氧化应激参数（抗氧化酶：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）；过氧化氢酶（CAT）；谷胱甘肽还原酶（GR），游离脂质和蛋白质的自由基损伤指标：总氧化能力（TOC）；浓度脂质氢过氧化物 (LHP)；脂褐素 (LPS) 浓度 - 血清和红细胞裂解物；巯基蛋白 (PSH) 浓度；丙二醛 (MDA) 浓度 - 血清和红细胞裂解物；还原型谷胱甘肽 (GSH) 浓度；非酶促抗氧化剂系统：血浆总抗氧化能力（TAC）（total antioxidant status (TAS)）。

用于微生物分析、短链脂肪酸、连蛋白和钙卫蛋白浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。 使用排列法随机分配至益生菌/安慰剂组。 建议患者早上服用 2 粒胶囊，晚上服用 2 粒胶囊。 将有两组益生菌/安慰剂产品，即“A”和“B”。 将在第 2 次访视时随机分配至益生菌/安慰剂“B”组的患者将在第 6 次访视时切换至益生菌/安慰剂“A”组，将在第 2 次访视时随机分配至益生菌/安慰剂“A”组的患者将切换至益生菌组/ 访问 6 时的安慰剂“B”。 患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。

第 3 个月访问（访问 2 后 4 周±3 天）进行胃肠道症状问卷调查。 退回就诊时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂 2. 患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。

如果可能，二甲双胍的当前剂量将每天增加 500 毫克。

就诊 3 A - 电话联系（从就诊 3 起 1 周±3 天） 胃肠道症状将在增加二甲双胍剂量后进行评估。 将决定继续增加药物剂量的可能性。

第 4 个月访问 - 第 2 个月（从访问 3 开始的 4 周±3 天）胃肠道症状问卷调查管理。 退回就诊时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂。患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。 根据患者的临床症状和先前增加剂量的二甲双胍的耐受性，建议增加二甲双胍的剂量（额外 500 mg/天）以达到至少 2000 mg 的二甲双胍剂量。 在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或有患者接受的症状的剂量。

访视 4 A - 电话联系（自访视 4 起 1 周±3 天） 胃肠道症状将在增加二甲双胍剂量后进行评估。 将决定继续增加药物剂量的可能性。

第 5-3 个月访视（从第 4 次访视算起 4 周±3 天）禁食状态。 血压、心率、BMI 测量值、WHR。 针对 zonulin、钙卫蛋白、CRP、HbA1c、HGB、RBC、WBC、PLT、肌酐、脂肪图、ALT 活性和氧化应激参数（SOD、GPx、CAT、GR、TOC、LPS、PSH、MDA、 GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析、短链脂肪酸、连蛋白和钙卫蛋白浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。 退回就诊时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂 4. 益生菌/安慰剂将停产。

第 6-4 个月访视。交叉访视。 （从访视 5 起 4 周±3 天）。

空腹状态。 血压、心率、BMI 测量值、WHR。 针对 zonulin、钙卫蛋白、CRP、HbA1c、HGB、RBC、WBC、PLT、肌酐、脂肪图、ALT 活性和氧化应激参数（SOD、GPx、CAT、GR、TOC、LPS、PSH、MDA、 GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析、短链脂肪酸、连蛋白和钙卫蛋白浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。 患者将交叉使用不同组的益生菌/安慰剂（访问 2 中描述的“A”或“B”），并建议患者早上服用 2 粒胶囊，晚上服用 2 粒胶囊。

患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。

第 7 个月到第 5 个月（从第 6 次就诊起 4 周±3 天）进行胃肠道症状问卷调查。 退回访视时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂 6. 患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。

根据患者的临床症状和先前增加剂量的二甲双胍的耐受性，建议增加二甲双胍的剂量（额外 500 mg/天）以达到至少 2000 mg 的二甲双胍剂量。 在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或有患者接受的症状的剂量。

访问 7​​ A - 电话联系（访问 7 后 1 周±3 天） 胃肠道症状将在增加二甲双胍的剂量后进行评估。 将决定继续增加药物剂量的可能性。

第 8 个月到第 6 个月（从第 7 次就诊起 4 周±3 天）进行胃肠道症状问卷调查。 退回就诊时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂 7. 患者将收到两包益生菌/安慰剂，每包包含 120 粒胶囊。

根据患者的临床症状和先前增加剂量的二甲双胍的耐受性，建议增加二甲双胍的剂量（额外 500 mg/天）以达到至少 2000 mg 的二甲双胍剂量。 在胃肠道系统的副作用的情况下，剂量将减少到没有症状或有患者接受的症状的剂量。

访问 8 A - 电话联系（访问 7 后 1 周±3 天） 胃肠道症状将在增加二甲双胍的剂量后进行评估。 将决定继续增加药物剂量的可能性。

第 9-7 个月访视（从第 8 次访视起 4 周±3 天）禁食状态。 血压、心率、BMI 测量值、WHR。 针对 zonulin、钙卫蛋白、CRP、HbA1c、HGB、RBC、WBC、PLT、肌酐、脂肪图、ALT 活性和氧化应激参数（SOD、GPx、CAT、GR、TOC、LPS、PSH、MDA、 GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析、短链脂肪酸、连蛋白和钙卫蛋白浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。 退回就诊时发放的空包装或未使用的益生菌/安慰剂 8 益生菌/安慰剂将停产。

第 10 个月访视（第 9 次访视后 4 周±3 天）禁食状态。 血压、心率、BMI 测量值、WHR。 针对 zonulin、钙卫蛋白、CRP、HbA1c、HGB、RBC、WBC、PLT、肌酐、脂肪图、ALT 活性和氧化应激参数（SOD、GPx、CAT、GR、TOC、LPS、PSH、MDA、 GSH，TAS（TAC）。）。

用于微生物分析、短链脂肪酸、连蛋白和钙卫蛋白浓度的粪便收集。

胃肠道症状问卷管理。 患者将完成对研究的参与。