Пробиотики у пациентов с непереносимостью метформина и диабетом 2 типа (ProGasMet)

Считается, что оптимальная суточная доза метформина составляет 2000 мг, однако пациенты с непереносимостью метформина не могут достичь этой целевой дозы. В этом исследовании принимают участие пациенты с непереносимостью метформина. Пациенты с непереносимостью метформина были определены как пациенты, которые не могут получать суточную дозу метформина, превышающую 1500 мг, из-за расстройства желудочно-кишечного тракта. Оценка непереносимости метформина у пациента будет проводиться на основе анкеты (анкета адаптирована из Laura J. Mc Creight et al.). Пациенты будут заполнять анкеты относительно желудочно-кишечных симптомов, связанных с метформином в дозе, которую они не переносят, и во время сниженной суточной дозы метформина, которую они переносят (у пациентов допускается наличие желудочно-кишечных симптомов, которые они принимают). Будет вводиться пробиотик/плацебо Sanprobi Barrier, и желудочно-кишечные симптомы будут неоднократно оцениваться с использованием вышеупомянутого вопросника в определенные моменты времени в ходе исследования. Пациентам будет рекомендовано увеличить суточную дозу метформина, как описано ниже. В определенные визиты больным будут проводиться анализы на кишечную проницаемость (иммуноферментные тесты на зонулин крови и кала). Воспалительное состояние будет оцениваться путем измерения С-реактивного белка (СРБ) в крови, а также кальпротектина в крови и кале. Зонулин представляет собой эндогенную протеазу, концентрация которой дает информацию о состоянии плотных контактов между клетками кишечника и используется в качестве маркера кишечной проницаемости. Кальпротектин составляет до 60% растворимых цитозольных белков нейтрофилов человека. Кроме того, он встречается в моноцитах, макрофагах и эпителиальных клетках. Следовательно, содержание кальпротектина в кале и сыворотке крови может быть пропорционально количеству нейтрофилов, мигрирующих через слизистую желудка и кишечника, и может быть связано с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Кальпротектин широко используется в современной клинической практике для мониторинга воспаления слизистой оболочки кишечника. Концентрация СРБ в крови является маркером воспаления. Кроме того, образцы фекалий будут использоваться для микробного анализа (секвенирование 16S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК)) и образцы крови для определения параметров окислительного стресса, HbA1c, липограммы и активности аланинаминотрансферазы. Окислительный стресс, являющийся нарушением окислительного баланса, связан с диабетом 2 типа и связан с неблагоприятными последствиями для здоровья, включая изменения в кишечной микробиоте и эндотелии сосудов. Уже было показано, что пробиотики изменяют кишечную микробиоту, и их использование может оказывать благотворное влияние на параметры окислительного стресса. Это будет 32-недельное, проспективное, одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование, состоящее из 10 посещений и 4 телефонных контактов.

Визит 1. Письменное информированное согласие на участие в исследовании и сбор анамнеза.

Визит 2 - месяц 0. Визит для рандомизации. (в течение 3 ± 1 дней после посещения 1) Состояние натощак. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, измерения индекса массы тела (ИМТ), соотношение талии и бедер (WHR).

Сбор крови на зонулин и иммуноглобулины против зонулина, кальпротектин, СРБ, HbA1c, гемоглобин (HGB), эритроциты (эритроциты), лейкоциты (WBC), количество тромбоцитов (PLT), креатинин, липограмма, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и параметры окислительного стресса (антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГПк); каталаза (КАТ); глутатионредуктаза (ГР), показатели радикального повреждения свободных липидов и белков: общая окислительная способность (ТОС); концентрация гидропероксиды липидов (LHP); концентрация липофусцина (LPS) - сыворотка и лизат эритроцитов; концентрация сульфгидрильного белка (PSH); концентрация малонового диальдегида (MDA) - сыворотка и лизат эритроцитов; концентрация восстановленного глутатиона (GSH); неферментативный антиоксидант система: общая антиоксидантная способность (ОАС) плазмы (общий антиоксидантный статус (ОАС)).

Сбор кала для микробного анализа, определение концентрации короткоцепочечных жирных кислот, зонулина и кальпротектина.

Анкетирование желудочно-кишечных симптомов. Рандомизация в группу пробиотиков/плацебо методом перестановки. Пациенту будет рекомендовано принимать 2 капсулы утром и 2 капсулы вечером. Будет две группы пробиотических продуктов/плацебо, а именно «А» и «В». Пациенты, которые будут рандомизированы для приема пробиотиков/плацебо "В" при 2-м визите, будут переведены на пробиотики/плацебо "А" при 6-м визите, а пациенты, которые будут рандомизированы для приема пробиотиков/плацебо "А" при 2-м визите, будут переведены на пробиотики. / плацебо «Б» на визите 6. Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо по 120 капсул в каждой.

Визит 3 - месяц 1 (4 недели ± 3 дня от визита 2) Проведение опросника по желудочно-кишечным симптомам. Возврат пустых упаковок или неиспользованных пробиотиков/плацебо, выданных при посещении. 2. Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо по 120 капсул в каждой.

Текущая доза метформина будет увеличена на 500 мг в сутки, если это возможно.

Визит 3 А - контакт по телефону (1 неделя ± 3 дня от визита 3) Желудочно-кишечные симптомы будут оцениваться после увеличения дозы метформина. Будет принято решение о возможности продолжения повышения дозы препарата.

Визит 4 - 2-й месяц (4 недели ± 3 дня от визита 3) Проведение опросника по желудочно-кишечным симптомам. Верните пустые упаковки или неиспользованные пробиотики/плацебо, выданные во время визита. 3. Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо, каждая из которых содержит 120 капсул. В зависимости от клинических симптомов пациента и переносимости ранее увеличенной дозы метформина будет рекомендовано увеличение дозы метформина (дополнительно на 500 мг/сут) для достижения дозы метформина не менее 2000 мг. В случае побочных эффектов со стороны желудочно-кишечной системы доза будет снижена до дозы, при которой не было симптомов или были симптомы, которые принимает пациент.

Визит 4 A – Контакт по телефону (1 неделя ± 3 дня после визита 4) После увеличения дозы метформина будут оцениваться желудочно-кишечные симптомы. Будет принято решение о возможности продолжения повышения дозы препарата.

Визит 5 - месяц 3 (4 недели ± 3 дня от визита 4) Состояние натощак. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, измерения ИМТ, WHR. Сбор крови на зонулин и иммуноглобулины против зонулина, кальпротектин, СРБ, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, креатинин, липограмма, активность АЛТ и параметры оксидативного стресса (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, ГШ, ТАС (ТАЦ).).

Сбор кала для микробного анализа, концентрации короткоцепочечных жирных кислот, зонылина и кальпротектина.

Анкетирование желудочно-кишечных симптомов. Верните пустые упаковки или неиспользованные пробиотики/плацебо, выданные при посещении. 4. Пробиотики/плацебо будут прекращены.

Визит 6 - месяц 4. Перекрёстный визит. (4 недели ± 3 дня от визита 5).

Состояние голодания. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, измерения ИМТ, WHR. Сбор крови на зонулин и иммуноглобулины против зонулина, кальпротектин, СРБ, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, креатинин, липограмма, активность АЛТ и параметры оксидативного стресса (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, ГШ, ТАС (ТАЦ).).

Сбор кала для микробного анализа, концентрации короткоцепочечных жирных кислот, зонылина и кальпротектина.

Анкетирование желудочно-кишечных симптомов. Пациент будет переведен на другую группу пробиотиков/плацебо («А» или «В», как описано на визите 2), и ему будет рекомендовано принимать 2 капсулы утром и 2 капсулы вечером.

Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо по 120 капсул в каждой.

Визит 7 - месяц 5 (4 недели ± 3 дня от визита 6) Проведение опросника по желудочно-кишечным симптомам. Верните пустые упаковки или неиспользованные пробиотики/плацебо, выданные при посещении. Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо по 120 капсул в каждой.

В зависимости от клинических симптомов пациента и переносимости ранее увеличенной дозы метформина будет рекомендовано увеличение дозы метформина (дополнительно на 500 мг/сут) для достижения дозы метформина не менее 2000 мг. В случае побочных эффектов со стороны желудочно-кишечной системы доза будет снижена до дозы, при которой не было симптомов или были симптомы, которые принимает пациент.

Визит 7 А - контакт по телефону (1 неделя ± 3 дня от визита 7) Желудочно-кишечные симптомы будут оцениваться после увеличения дозы метформина. Будет принято решение о возможности продолжения повышения дозы препарата.

Визит 8 - месяц 6 (4 недели ± 3 дня от визита 7) Проведение опросника по желудочно-кишечным симптомам. Верните пустые упаковки или неиспользованные пробиотики/плацебо, выданные во время визита. 7. Пациент получит две упаковки пробиотиков/плацебо по 120 капсул в каждой.

В зависимости от клинических симптомов пациента и переносимости ранее увеличенной дозы метформина будет рекомендовано увеличение дозы метформина (дополнительно на 500 мг/сут) для достижения дозы метформина не менее 2000 мг. В случае побочных эффектов со стороны желудочно-кишечной системы доза будет снижена до дозы, при которой не было симптомов или были симптомы, которые принимает пациент.

Визит 8 А - контакт по телефону (1 неделя ± 3 дня от визита 7) Желудочно-кишечные симптомы будут оцениваться после увеличения дозы метформина. Будет принято решение о возможности продолжения повышения дозы препарата.

Визит 9 - месяц 7 (4 недели ± 3 дня от визита 8) Состояние натощак. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, измерения ИМТ, WHR. Сбор крови на зонулин и иммуноглобулины против зонулина, кальпротектин, СРБ, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, креатинин, липограмма, активность АЛТ и параметры оксидативного стресса (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, ГШ, ТАС (ТАЦ).).

Сбор кала для микробного анализа, концентрации короткоцепочечных жирных кислот, зонылина и кальпротектина.

Анкетирование желудочно-кишечных симптомов. Возврат пустых упаковок или неиспользованных пробиотиков/плацебо, выданных при посещении. 8 Пробиотик/плацебо будет прекращен.

Визит 10 - месяц 8 (4 недели ± 3 дня от визита 9) Состояние натощак. Артериальное давление, частота сердечных сокращений, измерения ИМТ, WHR. Сбор крови на зонулин и иммуноглобулины против зонулина, кальпротектин, СРБ, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, креатинин, липограмма, активность АЛТ и параметры оксидативного стресса (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, ГШ, ТАС (ТАЦ).).

Сбор кала для микробного анализа, концентрации короткоцепочечных жирных кислот, зонылина и кальпротектина.

Анкетирование желудочно-кишечных симптомов. Пациент завершит участие в исследовании.