Probiotyki u pacjentów z nietolerancją metforminy z cukrzycą typu 2 (ProGasMet)

Uważa się, że optymalna dzienna dawka metforminy wynosi 2000 mg, jednak pacjenci z nietolerancją metforminy nie mogą osiągnąć tej dawki docelowej. Uczestniczą w tym badaniu osoby nietolerujące metforminy. Pacjenci z nietolerancją metforminy zostali zdefiniowani jako ci, którzy nie mogą być leczeni dzienną dawką metforminy przekraczającą 1500 mg z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Ocena nietolerancji metforminy przez pacjenta będzie oparta na kwestionariuszu (kwestionariusz zaadaptowany z Laura J. Mc Creight i in.). Pacjenci będą wypełniać kwestionariusze dotyczące objawów żołądkowo-jelitowych związanych z przyjmowaniem metforminy w dawce, której nie tolerują oraz w czasie zmniejszonej dawki dobowej metforminy, którą tolerują (pacjenci akceptują objawy żołądkowo-jelitowe). Podawany będzie probiotyk/placebo Sanprobi Barrier, a objawy żołądkowo-jelitowe będą wielokrotnie oceniane za pomocą powyższego kwestionariusza w określonych punktach czasowych podczas badania. Pacjenci zostaną poinformowani o zwiększeniu dobowej dawki metforminy w sposób opisany poniżej. Na niektórych wizytach pacjenci będą poddawani badaniom mierzącym przepuszczalność jelit (testy immunoenzymatyczne zonuliny we krwi i kale). Stan zapalny będzie oceniany poprzez pomiar stężenia białka C-reaktywnego (CRP) we krwi oraz kalprotektyny we krwi i kale. Zonulina jest endogenną proteazą, której stężenie dostarcza informacji o stanie połączeń ścisłych między komórkami jelitowymi i jest wykorzystywana jako marker przepuszczalności jelit. Kalprotektyna stanowi do 60% rozpuszczalnych białek cytozolowych ludzkich neutrofili. Ponadto występuje w monocytach, makrofagach i komórkach nabłonkowych. Dlatego zawartość kalprotektyny w kale i surowicy może być proporcjonalna do liczby neutrofili migrujących przez błonę śluzową żołądka i jelit i może być związana z chorobami zapalnymi przewodu pokarmowego. Kalprotektyna jest szeroko stosowana we współczesnej praktyce klinicznej do monitorowania stanu zapalnego błony śluzowej jelita. Stężenie CRP we krwi jest wskaźnikiem stanu zapalnego. Dodatkowo pobrane zostaną próbki kału do analizy mikrobiologicznej (sekwencjonowanie kwasu rybosomalnego rRNA 16S) oraz próbki krwi do określenia parametrów stresu oksydacyjnego, HbA1c, lipogramu i aktywności aminotransferazy alaninowej. Stres oksydacyjny, będący zaburzeniem równowagi oksydacyjnej, jest związany z cukrzycą typu 2 i powiązany z niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi, w tym zmianami w obrębie mikroflory jelitowej i śródbłonka naczyniowego. Wykazano już, że probiotyki modyfikują mikroflorę jelitową, a ich stosowanie może korzystnie wpływać na parametry stresu oksydacyjnego. Będzie to 32-tygodniowe, prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie krzyżowe, składające się z 10 wizyt na miejscu i 4 kontaktów telefonicznych.

Wizyta 1. Pisemna świadoma zgoda na udział w badaniu i zebranie wywiadu.

Wizyta 2 - miesiąc 0. Randomizacja wizyty. (w ciągu 3 ± 1 dni od wizyty 1) Stan na czczo. Pomiary ciśnienia krwi, tętna, wskaźnika masy ciała (BMI), stosunku talii do bioder (WHR).

Pobieranie krwi na zulinę i immunoglobuliny przeciwko zulinie, kalprotektyna, CRP, HbA1c, hemoglobina (HGB), krwinki czerwone (RBC), krwinki białe (WBC), liczba płytek krwi (PLT), kreatynina, lipogram, aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i parametry stresu oksydacyjnego (enzymy antyoksydacyjne: dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), peroksydaza glutationowa (GPx); katalaza (CAT); reduktaza glutationowa (GR), wskaźniki uszkodzenia rodnikowego wolnych od lipidów i białek: całkowita zdolność utleniania (TOC); stężenie wodoronadtlenki lipidowe (LHP); stężenie lipofuscyny (LPS) – surowica i lizat erytrocytów; stężenie białka sulfidylowego (PSH); stężenie dialdehydu malonowego (MDA) – lizat surowicy i erytrocytów; stężenie glutationu zredukowanego (GSH); przeciwutleniacz nieenzymatyczny układ: całkowita pojemność antyoksydacyjna (TAC) osocza (całkowity status antyoksydacyjny (TAS)).

Pobieranie kału do analizy mikrobiologicznej, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, stężenia zonuliny i kalprotektyny.

Podawanie kwestionariusza objawów żołądkowo-jelitowych. Randomizacja do grupy probiotycznej/placebo metodą permutacji. Pacjent zostanie poinstruowany, aby spożywać 2 kapsułki rano i 2 kapsułki wieczorem. Będą dwie grupy produktów probiotycznych/placebo, mianowicie „A” i „B”. Pacjenci, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy probiotyk/placebo „B” podczas wizyty 2, zostaną przestawieni na probiotyk/placebo „A” podczas wizyty 6, a pacjenci, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy probiotyk/placebo „A” podczas wizyty 2, zostaną przestawieni na probiotyk / placebo „B” podczas wizyty 6. Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo zawierające po 120 kapsułek.

Wizyta 3 - miesiąc 1 (4 tyg. ± 3 dni od wizyty 2) Podanie kwestionariusza objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zwrot pustych opakowań lub niewykorzystanego probiotyku/placebo wydanego na wizycie 2. Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo po 120 kapsułek każde.

Obecna dawka metforminy zostanie zwiększona o 500 mg na dobę, jeśli to możliwe.

Wizyta 3 A - kontakt telefoniczny (1 tydzień ± 3 dni od wizyty 3) Objawy ze strony przewodu pokarmowego będą oceniane po zwiększeniu dawki metforminy. Zostanie podjęta decyzja o możliwości kontynuowania zwiększonej dawki leku.

Wizyta 4 - miesiąc 2 (4 tyg. ± 3 dni od wizyty 3) Podanie kwestionariusza objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zwrot pustych lub niewykorzystanych opakowań probiotyku/placebo wydanych na wizycie 3. Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo zawierające po 120 kapsułek każde. W zależności od objawów klinicznych pacjenta i tolerancji wcześniej zwiększonej dawki metforminy, zalecane będzie zwiększenie dawki metforminy (dodatkowe 500 mg/dobę) w celu uzyskania dawki metforminy wynoszącej co najmniej 2000 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego dawka zostanie zmniejszona do dawki, przy której nie było objawów lub występowały objawy akceptowane przez pacjenta.

Wizyta 4 A - Kontakt telefoniczny (1 tydzień ± 3 dni od wizyty 4) Objawy ze strony przewodu pokarmowego będą oceniane po zwiększeniu dawki metforminy. Zostanie podjęta decyzja o możliwości kontynuowania zwiększonej dawki leku.

Wizyta 5 - miesiąc 3 (4 tygodnie ± 3 dni od wizyty 4) Stan na czczo. Ciśnienie krwi, tętno, pomiary BMI, WHR. Pobieranie krwi w kierunku zonuliny i immunoglobulin w kierunku zonuliny, kalprotektyny, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, kreatyniny, lipogramu, aktywności ALT i parametrów stresu oksydacyjnego (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).).

Pobieranie kału do analizy mikrobiologicznej, SCFA, stężenia zonuliny i kalprotektyny.

Podawanie kwestionariusza objawów żołądkowo-jelitowych. Zwrot pustych opakowań lub niewykorzystanego probiotyku/placebo wydanego na wizycie 4. Probiotyk/placebo zostanie wycofany.

Wizyta 6 - miesiąc 4. Wizyta przejściowa. (4 tygodnie ± 3 dni od wizyty 5).

Stan na czczo. Ciśnienie krwi, tętno, pomiary BMI, WHR. Pobieranie krwi w kierunku zonuliny i immunoglobulin w kierunku zonuliny, kalprotektyny, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, kreatyniny, lipogramu, aktywności ALT i parametrów stresu oksydacyjnego (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).).

Pobieranie kału do analizy mikrobiologicznej, SCFA, stężenia zonuliny i kalprotektyny.

Podawanie kwestionariusza objawów żołądkowo-jelitowych. Pacjent zostanie przestawiony na inną grupę probiotyku/placebo („A” lub „B” zgodnie z opisem podczas wizyty 2) i otrzyma zalecenie spożycia 2 kapsułek rano i 2 kapsułek wieczorem.

Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo zawierające po 120 kapsułek.

Wizyta 7 - miesiąc 5 (4 tyg. ± 3 dni od wizyty 6) Podanie kwestionariusza objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zwrot pustych opakowań lub niewykorzystanego probiotyku/placebo wydanego na wizycie 6. Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo zawierające po 120 kapsułek.

W zależności od objawów klinicznych pacjenta i tolerancji wcześniej zwiększonej dawki metforminy, zalecane będzie zwiększenie dawki metforminy (dodatkowe 500 mg/dobę) w celu uzyskania dawki metforminy wynoszącej co najmniej 2000 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego dawka zostanie zmniejszona do dawki, przy której nie było objawów lub występowały objawy akceptowane przez pacjenta.

Wizyta 7 A - kontakt telefoniczny (1 tydzień ± 3 dni od wizyty 7) Objawy ze strony przewodu pokarmowego będą oceniane po zwiększeniu dawki metforminy. Zostanie podjęta decyzja o możliwości kontynuowania zwiększonej dawki leku.

Wizyta 8 - miesiąc 6 (4 tyg. ± 3 dni od wizyty 7) Podanie kwestionariusza objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zwrot pustych lub niewykorzystanych opakowań probiotyku/placebo wydanych na wizycie 7. Pacjent otrzyma dwa opakowania probiotyku/placebo po 120 kapsułek każde.

W zależności od objawów klinicznych pacjenta i tolerancji wcześniej zwiększonej dawki metforminy, zalecane będzie zwiększenie dawki metforminy (dodatkowe 500 mg/dobę) w celu uzyskania dawki metforminy wynoszącej co najmniej 2000 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego dawka zostanie zmniejszona do dawki, przy której nie było objawów lub występowały objawy akceptowane przez pacjenta.

Wizyta 8 A - kontakt telefoniczny (1 tydzień ± 3 dni od wizyty 7) Objawy ze strony przewodu pokarmowego będą oceniane po zwiększeniu dawki metforminy. Zostanie podjęta decyzja o możliwości kontynuowania zwiększonej dawki leku.

Wizyta 9 - miesiąc 7 (4 tygodnie ± 3 dni od wizyty 8) Stan na czczo. Ciśnienie krwi, tętno, pomiary BMI, WHR. Pobieranie krwi w kierunku zonuliny i immunoglobulin w kierunku zonuliny, kalprotektyny, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, kreatyniny, lipogramu, aktywności ALT i parametrów stresu oksydacyjnego (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).).

Pobieranie kału do analizy mikrobiologicznej, SCFA, stężenia zonuliny i kalprotektyny.

Podawanie kwestionariusza objawów żołądkowo-jelitowych. Zwrot pustych opakowań lub niewykorzystanego probiotyku/placebo wydanego na wizycie 8 Probiotyk/placebo zostanie wycofany.

Wizyta 10 - miesiąc 8 (4 tygodnie ± 3 dni od wizyty 9) Stan na czczo. Ciśnienie krwi, tętno, pomiary BMI, WHR. Pobieranie krwi w kierunku zonuliny i immunoglobulin w kierunku zonuliny, kalprotektyny, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, kreatyniny, lipogramu, aktywności ALT i parametrów stresu oksydacyjnego (SOD, GPx,CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).).

Pobieranie kału do analizy mikrobiologicznej, SCFA, stężenia zonuliny i kalprotektyny.

Podawanie kwestionariusza objawów żołądkowo-jelitowych. Pacjent zakończy udział w badaniu.