Probiotici nei pazienti intolleranti alla metformina con diabete di tipo 2 (ProGasMet)

Si ritiene che la dose giornaliera ottimale di metformina sia di 2000 mg, tuttavia i pazienti con intolleranza alla metformina non possono raggiungere questa dose target. I partecipanti a questo studio sono intolleranti alla metformina. I pazienti intolleranti alla metformina sono stati definiti come quelli che non possono essere trattati con una dose giornaliera di metformina superiore a 1500 mg a causa di disturbi gastrointestinali. La valutazione dell'intolleranza alla metformina del paziente sarà basata su un questionario (questionario adattato da Laura J. Mc Creight et al.). I pazienti compileranno questionari riguardanti i sintomi gastrointestinali associati alla metformina a una dose che non hanno tollerato e in un momento in cui tollerano una dose giornaliera ridotta di metformina (i pazienti sono accettati per avere sintomi gastrointestinali che accettano). Verrà somministrato il probiotico/placebo Sanprobi Barrier e i sintomi gastrointestinali saranno valutati ripetutamente con l'uso del suddetto questionario in determinati momenti durante lo studio. Ai pazienti verrà consigliato di aumentare la dose giornaliera di metformina come descritto di seguito. In determinate visite i pazienti verranno sottoposti ai test di misurazione della permeabilità intestinale (test immunoenzimatico della zonulina nel sangue e nelle feci). Lo stato infiammatorio sarà valutato mediante misurazione della proteina C-reattiva (CRP) nel sangue e della calprotectina nel sangue e nelle feci. La zonulina è una proteasi endogena, la cui concentrazione fornisce informazioni sulla condizione delle giunzioni strette tra le cellule intestinali ed è stata utilizzata come marcatore della permeabilità intestinale. La calprotectina costituisce fino al 60% delle proteine ​​citosoliche solubili nei neutrofili umani. Inoltre, si verifica nei monociti, nei macrofagi e nelle cellule epiteliali. Pertanto, il contenuto di calprotectina fecale e sierica può essere proporzionale al numero di neutrofili che migrano attraverso la mucosa gastrica e intestinale e può essere associato a malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale. La calprotectina è stata ampiamente utilizzata nella pratica clinica contemporanea per monitorare l'infiammazione della mucosa intestinale. La concentrazione ematica di CRP è un marker di infiammazione. Inoltre, verranno utilizzati campioni fecali per l'analisi microbica (sequenziamento dell'acido ribonucleico ribosomiale 16S (rRNA)) e campioni di sangue per i parametri dello stress ossidativo, HbA1c, lipogramma e attività dell'alanina aminotransferasi. Lo stress ossidativo, essendo un disturbo dell'equilibrio ossidativo, è stato associato al diabete di tipo 2 e collegato a effetti avversi sulla salute, comprese le alterazioni all'interno del microbiota intestinale e dell'endotelio vascolare. È già stato dimostrato che i probiotici modificano il microbiota intestinale e il loro utilizzo può esercitare un effetto benefico sui parametri dello stress ossidativo. Questo sarà un 32 - settimane, studio prospettico, singolo centro, randomizzato, in doppio cieco, cross-over composto da 10 visite in loco e 4 contatti telefonici.

Visita 1. Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio e raccolta di anamnesi.

Visita 2 - mese 0. Visita di randomizzazione. (entro 3 ± 1 giorni dalla visita 1) Stato di digiuno. Misurazioni della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca, dell'indice di massa corporea (BMI), del rapporto vita-fianchi (WHR).

Prelievo di sangue per zonulina e immunoglobuline contro zonulina, calprotectina, PCR, HbA1c, emoglobina (HGB), globuli rossi (RBC), globuli bianchi (WBC), conta piastrinica (PLT), creatinina, lipogramma, attività dell'alanina aminotransferasi (ALT) e parametri dello stress ossidativo (enzimi antiossidanti: superossido dismutasi (SOD), glutatione perossidasi (GPx); catalasi (CAT); glutatione reduttasi (GR), indicatori di danno radicalico privi di lipidi e proteine: capacità di ossidazione totale (TOC); concentrazione di idroperossidi lipidici (LHP); concentrazione di lipofuscina (LPS) - siero e lisato di eritrociti; concentrazione di proteina sulfidrilica (PSH); concentrazione di malondialdeide (MDA) - siero e lisato di eritrociti; concentrazione di glutatione ridotto (GSH); antiossidante non enzimatico sistema: capacità antiossidante totale (TAC) del plasma (stato antiossidante totale (TAS)) .

Prelievo fecale per analisi microbica, concentrazione di acidi grassi a catena corta, zonulina e calprotectina.

Somministrazione del questionario sui sintomi gastrointestinali. Randomizzazione al gruppo probiotico/placebo con il metodo della permutazione. Al paziente verrà consigliato di consumare 2 capsule al mattino e 2 capsule alla sera. Ci saranno due gruppi di prodotti probiotici/placebo, vale a dire "A" e "B". I pazienti che saranno randomizzati al probiotico/placebo "B" alla visita 2 passeranno al probiotico/placebo "A" alla visita 6 e i pazienti che saranno randomizzati al gruppo probiotico/placebo "A" alla visita 2 passeranno al probiotico / placebo "B" alla visita 6. Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna.

Visita 3 - mese 1 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 2) Somministrazione questionario sintomi gastrointestinali. Restituzione delle confezioni vuote o dei probiotici/placebo non utilizzati rilasciati alla visita 2. Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna.

La dose attuale di metformina sarà aumentata di 500 mg al giorno, se possibile.

Visita 3 A - contatto telefonico (1 settimana ± 3 giorni dalla visita 3) I sintomi gastrointestinali saranno valutati dopo l'aumento della dose di metformina. Verrà presa una decisione sulla possibilità di continuare l'aumento della dose del farmaco.

Visita 4 - mese 2 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 3) Somministrazione questionario sintomi gastrointestinali. Restituire le confezioni vuote o i probiotici/placebo non utilizzati rilasciati alla visita 3. Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna. A seconda dei sintomi clinici del paziente e della tollerabilità della dose precedentemente aumentata di metformina, si consiglia di aumentare la dose di metformina (500 mg/die aggiuntivi) per raggiungere una dose di metformina di almeno 2000 mg. In caso di effetti collaterali dal sistema gastrointestinale, la dose sarà ridotta alla dose in cui non c'erano sintomi o c'erano sintomi che i pazienti accettano.

Visita 4 A - Contatto telefonico (1 settimana ± 3 giorni dalla visita 4) I sintomi gastrointestinali saranno valutati dopo l'aumento della dose di metformina. Verrà presa una decisione sulla possibilità di continuare l'aumento della dose del farmaco.

Visita 5 - mese 3 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 4) Stato di digiuno. Pressione sanguigna, frequenza cardiaca, misurazioni BMI, WHR. Prelievo di sangue per zonulina e immunoglobuline contro zonulina, calprotectina, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinina, lipogramma, attività ALT e parametri dello stress ossidativo (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).) .

Raccolta delle feci per analisi microbica, SCFA, concentrazione di zonulina e calprotectina.

Somministrazione del questionario sui sintomi gastrointestinali. Restituire le confezioni vuote o il probiotico/placebo inutilizzato rilasciato durante la visita 4. Il probiotico/placebo verrà interrotto.

Visita 6 - mese 4. Visita incrociata. (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 5).

Stato di digiuno. Pressione sanguigna, frequenza cardiaca, misurazioni BMI, WHR. Prelievo di sangue per zonulina e immunoglobuline contro zonulina, calprotectina, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinina, lipogramma, attività ALT e parametri dello stress ossidativo (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).) .

Raccolta delle feci per analisi microbica, SCFA, concentrazione di zonulina e calprotectina.

Somministrazione del questionario sui sintomi gastrointestinali. Il paziente passerà al diverso gruppo di probiotici/placebo ("A" o "B" come descritto nella visita 2) e verrà consigliato di consumare 2 capsule al mattino e 2 capsule alla sera.

Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna.

Visita 7 - mese 5 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 6) Somministrazione questionario sintomi gastrointestinali. Restituire le confezioni vuote o il probiotico/placebo inutilizzato rilasciato alla visita 6. Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna.

A seconda dei sintomi clinici del paziente e della tollerabilità della dose precedentemente aumentata di metformina, si consiglia di aumentare la dose di metformina (500 mg/die aggiuntivi) per raggiungere la dose di metformina di almeno 2000 mg. In caso di effetti collaterali dal sistema gastrointestinale, la dose sarà ridotta alla dose in cui non c'erano sintomi o c'erano sintomi che i pazienti accettano.

Visita 7 A - contatto telefonico (1 settimana ± 3 giorni dalla visita 7) I sintomi gastrointestinali saranno valutati dopo aver aumentato la dose di metformina. Verrà presa una decisione sulla possibilità di continuare l'aumento della dose del farmaco.

Visita 8 - mese 6 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 7) Somministrazione questionario sintomi gastrointestinali. Restituire le confezioni vuote o i probiotici/placebo non utilizzati rilasciati alla visita 7. Il paziente riceverà due confezioni di probiotici/placebo contenenti 120 capsule ciascuna.

A seconda dei sintomi clinici del paziente e della tollerabilità della dose precedentemente aumentata di metformina, si consiglia di aumentare la dose di metformina (500 mg/die aggiuntivi) per raggiungere la dose di metformina di almeno 2000 mg. In caso di effetti collaterali dal sistema gastrointestinale, la dose sarà ridotta alla dose in cui non c'erano sintomi o c'erano sintomi che i pazienti accettano.

Visita 8 A - contatto telefonico (1 settimana ± 3 giorni dalla visita 7) I sintomi gastrointestinali saranno valutati dopo aver aumentato la dose di metformina. Verrà presa una decisione sulla possibilità di continuare l'aumento della dose del farmaco.

Visita 9 - mese 7 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 8) Stato di digiuno. Pressione sanguigna, frequenza cardiaca, misurazioni BMI, WHR. Prelievo di sangue per zonulina e immunoglobuline contro zonulina, calprotectina, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinina, lipogramma, attività ALT e parametri dello stress ossidativo (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).) .

Raccolta delle feci per analisi microbica, SCFA, concentrazione di zonulina e calprotectina.

Somministrazione del questionario sui sintomi gastrointestinali. Restituire le confezioni vuote o il probiotico/placebo inutilizzato rilasciato alla visita 8 Il probiotico/placebo verrà interrotto.

Visita 10 - mese 8 (4 settimane ± 3 giorni dalla visita 9) Stato di digiuno. Pressione sanguigna, frequenza cardiaca, misurazioni BMI, WHR. Prelievo di sangue per zonulina e immunoglobuline contro zonulina, calprotectina, CRP, HbA1c, HGB, RBC, WBC, PLT, creatinina, lipogramma, attività ALT e parametri dello stress ossidativo (SOD, GPx, CAT, GR, TOC, LPS, PSH, MDA, GSH, TAS (TAC).) .

Raccolta delle feci per analisi microbica, SCFA, concentrazione di zonulina e calprotectina.

Somministrazione del questionario sui sintomi gastrointestinali. Il paziente terminerà la partecipazione allo studio.