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基于循环肿瘤 DNA 的结肠癌 II 期评估辅助治疗决策 (CIRCULATE)

2020年8月5日 更新者：Technische Universität Dresden

基于循环肿瘤 DNA 的结肠癌 II 期评估辅助治疗决策 (CIRCULATE) AIO-KRK-0217

CIRCULATE 研究评估了结肠癌 UICC II 期患者的辅助治疗。 该研究的主要目的是比较术后循环肿瘤 DNA 呈阳性的患者使用卡培他滨与不使用卡培他滨的无病生存率。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

CIRCULATE 是一项研究者发起的多中心前瞻性随机对照试验。

筛选阶段：

患有结肠癌（或直肠癌，如果未指示放射治疗，即由于肿瘤定位）的患者在术后接受该试验的筛查。

为此，他们签署了筛选知情同意书。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤块被运送到中央病理实验室之一，并通过小组分析分析微卫星不稳定性和结肠直肠癌中的频繁突变。 血浆样本被并行发送到中心实验室进行 ctDNA。 筛查最好在患者出院前进行，最迟在切除后 5 周进行，以便有足够的时间进行分析。

从面板分析中获知的患者特异性肿瘤突变是通过超深度测序在患者血浆中测量的。 分析结果——循环肿瘤 DNA (ctDNApos) 阳性或循环肿瘤 DNA (ctDNAneg) 阴性——不会告知患者或研究者。

随机阶段：

切除术后四到八周，患者出现在一位有化疗经验的研究者处（即 医学肿瘤学家）和同意研究的随机部分，并附有第二份知情同意书。 如果这次基线访视确认没有化疗禁忌症并且不存在其他排除标准，则患者将被随机分组​​：

  • ctDNApos 患者被随机分配 (2:1) 在“化疗”（使用卡培他滨）或“随访”中，
  • ctDNAneg 患者在“随访”或“关闭研究”中随机分配 (1:4)，这意味着随访将在常规临床实践中组织。

ctDNA 的结果不会传达给患者和研究人员，因此“随访”中的患者仍然对 ctDNA 结果不知情。 由于随机化比例，这些患者的预后与未进行任何 ctDNA 分析的 II 期患者相似，与未参加临床试验的患者仅略有不同。

“化疗”组患者接受为期 6 个月的卡培他滨辅助治疗。 研究者可以决定加用奥沙利铂，如果加用奥沙利铂，则可将辅助化疗缩短至3个月。

“化疗”和“随访”组的患者在研究中采用相同的方法和时间点进行随访。

建议在常规实践中根据 II 期指南对手臂“关闭研究”中的患者进行随访。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

4812

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 德国
    • Sachsen
      • Dresden、Sachsen、德国、01307
        • 招聘中
        • Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus, Medizinische Klinik
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Gunnar Folprecht, Dr.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

筛选阶段的纳入标准：

  1. II 期结肠癌切除，或 II 期直肠癌切除，如果没有放疗指征（即 由于定位于直肠的上三分之一），因此治疗遵循结肠癌的建议。 肿瘤分期尚不清楚的患者可以参加筛选。
  2. 为筛选阶段签署知情同意书

随机阶段的纳入标准：

  1. 切除结肠癌 II 期，或切除直肠癌 II 期，如果没有放疗指征（即 由于定位于直肠的上三分之一），因此治疗遵循结肠癌的建议。
  2. 已知的微卫星或错配修复状态
  3. 确认，ctDNA 结果可用
  4. 签署第二知情同意书（针对随机阶段）

筛选排除标准：

  1. 已知微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的患者
  2. 已知的临床高风险情况，如果它被认为是辅助化疗的特定适应症
  3. 有明显辅助化疗禁忌证的患者（即 由于体力状况、合并症、活动性第二癌症或年龄）。 应该考虑到年龄超过 75 岁的患者通常不符合辅助化疗的标准。
  4. R1 或 R2 状态（可以筛选 [仍然] 未知 R 状态的患者）
  5. 由于后勤原因（行程距离、依从性）而无法进行随机化或化疗的患者
  6. 年龄 < 18 岁
  7. 怀孕或哺乳期患者

随机阶段的排除标准：

  1. 微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 患者
  2. 已知的临床高风险情况，如果它被认为是辅助化疗的特定适应症
  3. R1- 或 R2- 状态，或未知 R- 状态 (Rx)
  4. 调查的淋巴结数量 < 10
  5. WHO 表现状态 ≥ 2
  6. UICC III 期或 IV 期结肠癌或直肠癌

  7. 第二种癌症，除了

    1. UICC 分期≤ I 的同时性或异时性结肠癌或直肠癌，
    2. 已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌和原位宫颈癌
    3. 无病生存期超过五年的肿瘤

  8. 化疗的禁忌症，尤其是：

    1. 白细胞 < 3,0 Gpt/l
    2. 中性粒细胞 < 1.5 Gpt/l
    3. 血小板 < 100 Gpt/l
    4. 丙氨酸转氨酶 (ALAT) 或（天冬氨酸转氨酶）ASAT > 3x ULN
    5. 肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 计算）< 30 毫升/分钟

  9. 与患者预后相关的合并症，即：

    1. 心功能不全 NYHA III/IV
    2. 相关的冠心病，
    3. 糖尿病晚期后遗症
  10. 器官、干细胞或骨髓移植
  11. 已知对卡培他滨过敏 如果已知对奥沙利铂过敏，患者可以参加，但不能接受奥沙利铂
  12. 在计划治疗开始前的最后 4 周内服用溴夫定、索利夫定或类似物
  13. 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
  14. 急性感染
  15. 已知的 HIV 感染，已知的活动性乙型或丙型肝炎感染
  16. 在随机分组前的最后四个星期内参加另一项医学治疗干预研究
  17. 切除前的新辅助治疗
  18. 由于后勤原因（行程距离、依从性）而无法进行随机化或化疗的患者
  19. 年龄 < 18 岁
  20. 怀孕或哺乳期患者
  21. 有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的男性如果被随机分配到“化疗”，则不愿意采取适当的预防措施以高效的方法避免怀孕

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：化疗

卡培他滨单药或卡培他滨/奥沙利铂作为研究者选择：

术后 ctDNA (ctDNApos) 阳性且无微卫星不稳定的患者被随机 (2:1) 接受卡培他滨辅助化疗或接受随访。

卡培他滨 2 x 1250 mg/m^2，口服 (d1-14)，在第 22 天（- 2 ... + 6 天）重复。 GFR 在 30 和 50 ml/min 之间的患者开始使用 2 x 1000 mg/m^2 的卡培他滨剂量。 治疗时间：8个周期（约 6个月）

卡培他滨，如果与奥沙利铂联合使用（研究者选择）：

如果调查决定添加奥沙利铂，则应使用以下时间表：

[奥沙利铂 130 mg/m^2 i.v. （第 1 天 2 小时）] 卡培他滨 2 x 1000 mg/m^2，口服（第 1-14 天），第 22 天重复（- 2 ... + 6 天） 治疗持续时间：4 或 8 个周期（约 3 或 6 个月）
药品：卡培他滨
6 个月卡培他滨，联合奥沙利铂 3 至 6 个月卡培他滨
其他名称：
  • 希罗达
无干预：跟进
术后 ctDNA (ctDNAneg) 阴性的患者被随机分配 (1:4) 在 CIRCULATE 内进行随访或在试验方案之外进行常规随访。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无病生存期 (DFS)
大体时间：154 次事件后的主要终点（研究开始后约 60 个月）

ctDNA 阳性患者随机分配至“化疗”与“随访”组的无病生存期，从随机化到任何复发、转移、第二大肠癌或非大肠癌以及任何原因死亡进行测量。 主要终点将在所有随机 ctDNA 阳性患者中进行测试，并通过分层对数秩检验进行评估。

93 次事件后的中期分析（约 研究开始后 38 个月），主要终点在 154 次事件后的最终分析（约 研究开始后 60 个月）。
154 次事件后的主要终点（研究开始后约 60 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
CtDNApos 患者接受辅助治疗与随访的总生存率
大体时间：5年
在所有随机 ctDNA 阳性患者中，接受辅助治疗与随访的 ctDNApos 患者的总生存期，从随机化到任何原因死亡，并通过分层对数秩检验进行评估。
5年
随机随访的 ctDNAneg 患者的无病生存期
大体时间：3年
CtDNAneg 患者随机随访的无病生存率（根据 Kaplan-Meier 估计和 95% CI，意向治疗分析，随机分组后 3 年患者无病生存率）。 任何复发、转移、第二个结直肠癌或非结直肠癌以及任何原因导致的死亡都被视为事件（根据 Kaplan-Meier 估计，随机分组后 3 年无病和存活的患者比率和 95% CI，意向治疗分析). 任何复发、转移、继发结直肠癌或非结直肠癌以及任何原因导致的死亡均视为事件
3年
CtDNAneg 患者的总体生存率随机“跟进”
大体时间：5年
CtDNAneg 患者随机分组“随访”的总生存率（根据 Kaplan-Meier 估计，随机分组后 5 年的患者存活率，置信区间为 95%）
5年
CtDNApos 与 ctDNAneg 患者的无病生存率和总生存率随机分配到“跟进”
大体时间：3年5年
CtDNApos 与 ctDNAneg 患者的无病生存率和总生存率随机分配到“跟进”（通过分层对数秩检验在意向治疗分析中从随机化到事件进行测量）。 任何复发、转移、第二结直肠癌或非结直肠癌以及任何原因的死亡都被视为DFS事件。 任何原因的死亡都将被视为总体生存的事件。
3年5年
转移部位
大体时间：5年
CtDNApos 与 ctDNAneg 复发/转移患者的转移部位（淋巴结与腹膜/局部复发与其他）
5年
从化疗开始到化疗后 30 天的不良事件频率
大体时间：5年
从化疗开始到化疗后 30 天的不良事件频率（对随机接受至少一剂化疗的“化疗”患者的描述性分析）。
5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Technische Universität Dresden

调查人员

  • 首席研究员：Gunnar Folprecht, Prof.、University hospital "Carl Gustav Carus" Dresden

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年6月26日

初级完成 (预期的)

2023年6月1日

研究完成 (预期的)

2026年6月1日

研究注册日期

首次提交

2019年9月9日

首先提交符合 QC 标准的

2019年9月12日

首次发布 (实际的)

2019年9月13日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年8月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年8月5日

最后验证

2020年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • TUD-CIRC01-071
  • 2018-003691-12 (EudraCT编号)
  • 01KG1817 (其他赠款/资助编号：German Federal Ministry for Education and Research (BMBF))
  • AIO-KRK-0217 (其他标识符：Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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