pTVG-HP DNA 疫苗联合或不联合 pTVG-AR DNA 疫苗和 Pembrolizumab 治疗去势抵抗性转移性前列腺癌患者

纳入标准：

• 经组织学确诊为前列腺癌（前列腺腺癌）
• 影像学研究（腹部/骨盆 CT、骨闪烁显像）中存在软组织和/或骨转移证明存在转移性疾病

• 去势抵抗性疾病，定义如下：

  • 所有参与者必须接受（和正在接受）标准的雄激素剥夺治疗（手术去势与 GnRH 类似物或拮抗剂治疗）；接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物或拮抗剂的受试者必须在本研究的整个时间内继续这种治疗。
  • 参与者之前可能接受过或未接受过非甾体抗雄激素治疗。 对于之前接受过抗雄激素治疗的参与者，他们必须在注册前停止使用抗雄激素至少 4 周（对于氟他胺、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺或其他第二代 AR 拮抗剂）或 6 周（对于比卡鲁胺或尼鲁米特）。 此外，表现出抗雄激素戒断反应（定义为停止非甾体抗雄激素后 4-6 周内 PSA 下降 > 25%）的参与者没有资格，直到 PSA 升至抗雄激素戒断后观察到的最低点以上。
  • 参与者必须在第 1 天后的 6 周内达到去势血清睾酮水平（< 50 ng/dL）

• 根据前列腺癌临床试验第 3 工作组 (PCWG3) 骨扫描标准或 RECIST 1.1 在最后一次治疗期间或完成后，接受雄激素剥夺治疗时出现以下任何一项定义的疾病进展：

  • PSA：血清 PSA 至少连续两次升高，间隔至少 1 周，最终值 > 2.0 ng/mL。
  • 可测量病灶：所有可测量病灶的叉积总和增加 > 50%，或出现新的可测量病灶。 靶淋巴结的短轴必须通过螺旋 CT 至少 15 mm 才能被视为靶病灶
  • 不可测量的（骨）疾病：骨扫描（或氟化钠 (NaF) 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET/CT)）出现两个或多个新的摄取区域，与去势期间的先前成像相比，与转移性疾病一致治疗。 骨扫描中预先存在的病变摄取增加不会被视为进展，并且必须通过其他成像方式（例如， X 射线、CT 或 MRI）。
• 允许事先使用阿比特龙或恩杂鲁胺进行治疗，但参与者必须在第 1 天之前的至少 28 天内停用相当于每天不超过 5 mg 泼尼松的每日皮质类固醇剂量。
• 至少6个月的预期寿命
• 参与者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态必须为 0、1 或 2。

• 在第 1 天后的 6 周内，血液学、肾脏、肝脏和凝血功能良好，如下所示：

  • 白细胞 (WBC) >/= 2000 / mm3
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/= 1500 / mm3
  • 血红蛋白 (HgB) >/= 9.0 gm/dL（参与者不得在 14 天内接受过输血）
  • 血小板 >/= 100,000 / mm3
  • 肌酐 </= 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 总胆红素 </= 1.5 x 机构 ULN 或直接胆红素 </= ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) </= 2.5 x 机构正常上限
  • 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) </= 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗并且 PT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（仅接受活检的参与者需要）
  • 部分凝血活酶时间 (PTT) </= 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗并且 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（仅接受活检的参与者需要）
• 没有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV 1 和 2）、人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 或活动性乙型肝炎或丙型肝炎病史
• 参加者必须距离任何先前治疗至少 4 周，并且已经从先前治疗引起的急性毒性中恢复（至 < 2 级），除非被认为是慢性的
• 在威斯康星大学 (UW) 中心接受治疗的一部分参与者（每个治疗组 6 名参与者）必须愿意并且能够（根据治疗医师的意见）接受两次研究活检以用于该试验的研究部分。
• 在主要 UW 站点接受治疗的参与者子集（每个治疗组 6 名参与者）必须愿意接受 NaF PET/CT 扫描以用于该试验的研究部分。
• 对于那些性活跃的参与者，他们必须愿意使用屏障避孕方法，并且在本试验的治疗期间和最后一次 DNA 免疫治疗后的四个星期内不捐精
• 参与者必须被告知研究的实验性质及其潜在风险，并且必须签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书，表明这种理解

排除标准：

• 小细胞或其他变体（非腺癌）前列腺癌组织学，除非有证据表明肿瘤表达 PAP
• 除标准雄激素剥夺疗法外，参与者可能未接受其他研究药物或同时接受抗癌治疗
• 不排除并发双膦酸盐治疗，但参与者不应在本研究期间开始双膦酸盐治疗；那些已经接受双膦酸盐治疗的参与者应继续以与研究开始前相同的剂量和时间表进行治疗
• 快速进展的症状性转移性疾病，定义为在注册治疗前列腺癌转移性病变引起的疼痛后一个月内需要增加阿片类镇痛药；接受阿片类药物的参与者必须获得 PI 的资格批准

• 禁止在第 1 天后的 28 天内或在研究期间使用以下任何药物治疗：

  • 全身性皮质类固醇（剂量超过每天 5 毫克泼尼松）；吸入、鼻内或外用皮质类固醇是可以接受的
  • 前列腺癌和 spes (PC-SPES)
  • 甲地孕酮
  • 酮康唑
  • 5-α-还原酶抑制剂 - 在注册前 28 天之前已经服用 5-α-还原酶抑制剂的参与者可以在整个治疗过程中继续使用这些药物，但不应在参与者进行研究时开始使用这些药物
  • 二乙基苯乙烯甾醇
  • 阿比特龙
  • 恩杂鲁胺
  • 阿帕他胺
  • 镭 223 (Xofigo®)
  • 任何其他以治疗癌症为目的使用的激素或补充剂必须由 PI 进行资格审查
• 禁止在注册后 4 周内进行外照射放射治疗，或预计需要放射治疗（例如 注册后 3 个月内即将发生病理性骨折或脊髓压迫）。 参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，并且没有患过放射性肺炎。
• 禁止在注册后 4 周内进行大手术
• 禁止在注册后 28 天内进行过细胞毒性化疗（例如但不限于多西紫杉醇、米托蒽醌、卡巴他赛）
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或任何针对另一种 T 细胞刺激性或抑制性受体（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）。
• 有危及生命的自身免疫性疾病病史的参与者
• 有非感染性肺炎病史需要皮质类固醇治疗或目前患有肺炎的参与者
• 对破伤风疫苗有过敏反应史的参与者
• 接受过脾切除术或诊断为免疫缺陷的参与者
• 除非黑色素瘤皮肤癌或浅表（非肌肉浸润性）膀胱癌外，参与者不得患有其他活动性恶性肿瘤。 有其他癌症病史且已接受充分治疗且无复发 > 3 年的参与者符合条件。
• 患有已知脑转移和/或癌性脑膜炎的参与者
• 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗的参与者。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 第 1 天后 1 个月内的任何抗生素治疗，或预期在开始治疗后 1 个月内需要抗生素治疗
• 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病参与者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 任何其他医疗干预或条件，在 PI 或治疗医师看来，在治疗期间可能会损害参与者的安全或对研究要求（包括活组织检查）的依从性，或混淆研究结果。
• 任何已知的精神或物质滥用障碍，会干扰与试验要求的合作。
• 参与者不能同时参加其他 I、II 或 III 期研究性治疗研究。