pTVG-HP DNA-vaccine med eller uden pTVG-AR DNA-vaccine og Pembrolizumab hos patienter med kastrationsresistent, metastatisk prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af prostatacancer (adenocarcinom i prostata)
• Metastatisk sygdom som påvist ved tilstedeværelsen af ​​blødt væv og/eller knoglemetastaser i billeddiagnostiske undersøgelser (CT af abdomen/bækken, knoglescintigrafi)

• Kastratresistent sygdom, defineret som følger:

  • Alle deltagere skal have modtaget (og modtage) standardbehandling med androgendeprivation (kirurgisk kastration versus GnRH-analog eller antagonistbehandling); forsøgspersoner, der får gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) analog eller antagonist, skal fortsætte denne behandling under hele denne undersøgelse.
  • Deltagerne er muligvis eller måske ikke blevet behandlet tidligere med et ikke-steroidt antiandrogen. For deltagere, der tidligere er behandlet med et antiandrogen, skal de være fri for brug af antiandrogen i mindst 4 uger (for flutamid, apalutamid, enzalutamid eller andre 2. generations AR-antagonister) eller 6 uger (for bicalutamid eller nilutamid) før registrering. Desuden er deltagere, der udviser et anti-androgen-abstinensrespons, defineret som et > 25 % fald i PSA inden for 4-6 uger efter at have stoppet et ikke-steroidt antiandrogen, ikke kvalificerede, før PSA stiger over det nadir, der observeres efter antiandrogen-abstinenser.
  • Deltagerne skal have et kastrat serumniveau af testosteron (< 50 ng/dL) inden for 6 uger efter dag 1

• Progressiv sygdom under modtagelse af androgen-deprivationsterapi defineret af en af ​​følgende i henhold til Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) knoglescanningskriterier eller RECIST 1.1 under eller efter afsluttet sidste behandling:

  • PSA: Mindst to på hinanden følgende stigninger i serum-PSA, opnået med minimum 1-uges intervaller, med slutværdien > 2,0 ng/ml.
  • Målbar sygdom: > 50 % stigning i summen af ​​krydsprodukterne af alle målbare læsioner eller udvikling af nye målbare læsioner. Den korte akse af en mållymfeknude skal være mindst 15 mm ved spiral-CT for at blive betragtet som en mållæsion
  • Ikke-målbar (knogle) sygdom: Forekomsten af ​​to eller flere nye områder med optagelse ved knoglescanning (eller natriumfluorid (NaF) positronemissionstomografi-computertomografi (PET/CT)) i overensstemmelse med metastatisk sygdom sammenlignet med tidligere billeddannelse under kastration terapi. Den øgede optagelse af allerede eksisterende læsioner på knoglescanning vil ikke blive anset for at udgøre progression, og tvetydige resultater skal bekræftes af andre billeddannende modaliteter (f.eks. røntgen, CT eller MR).
• Forudgående behandling med abirateron eller enzalutamid er tilladt, men deltagerne skal være vænnet fra til en daglig kortikosteroiddosis svarende til højst 5 mg prednison dagligt i mindst 28 dage før dag 1.
• Forventet levetid på mindst 6 måneder
• Deltagerne skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

• Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre-, lever- og koagulationsfunktion som påvist af følgende inden for 6 uger efter dag 1:

  • Hvide blodlegemer (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hæmoglobin (HgB) >/= 9,0 gm/dL (Deltagerne må ikke have modtaget en blodtransfusion inden for 14 dage)
  • Blodplader >/= 100.000 / mm3
  • Kreatinin </= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin </= 1,5 x institutionel ULN ELLER direkte bilirubin </= ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) </= 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og PT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant (kun påkrævet for deltagere, der får biopsi)
  • Partial Thromboplastin Time (PTT) </= 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og en PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant (kun påkrævet for deltagere, der får biopsi)
• Ingen kendt historie med humane immundefektvira (HIV 1 og 2), human T-celle leukæmivirus type 1 (HTLV-1) eller aktiv hepatitis B eller hepatitis C
• Deltagerne skal være mindst 4 uger fra tidligere behandlinger og være kommet sig (til < grad 2) fra akut toksicitet tilskrevet denne tidligere behandling, medmindre de anses for kroniske
• En undergruppe af deltagere (6 deltagere pr. behandlingsarm), der behandles på det ledende University of Wisconsin (UW) sted, skal være villige og i stand til (efter den behandlende læges mening) at gennemgå to forskningsbiopsier til undersøgelseskomponenten af ​​dette forsøg.
• En undergruppe af deltagere (6 deltagere pr. behandlingsarm), der behandles på det ledende UW-sted, skal være villige til at gennemgå NaF PET/CT-scanninger til undersøgelseskomponenten af ​​dette forsøg.
• For de deltagere, der er seksuelt aktive, skal de være villige til at bruge barriere-præventionsmetoder og afstå fra at donere sæd, i løbet af behandlingsperioden på dette forsøg og i fire uger efter den sidste DNA-immuniseringsbehandling
• Deltagerne skal informeres om undersøgelsens eksperimentelle karakter og dens potentielle risici og skal underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring, der er godkendt af Institutional Review Board (IRB), der angiver en sådan forståelse.

Ekskluderingskriterier:

• Småcellet eller anden variant (non-adenocarcinom) prostatacancer histologi, medmindre der er bevis for, at tumoren udtrykker PAP
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre forsøgsmidler eller modtager samtidig anticancerterapi ud over standardbehandling med androgen deprivation
• Samtidig bisfosfonatterapi er ikke udelukket, men deltagere bør ikke starte bisfosfonatbehandling, mens de er i denne undersøgelse; de deltagere, der allerede modtager bisfosfonatbehandling, skal fortsætte med samme dosering og tidsplan som før studiestart
• Hurtigt fremadskridende symptomatisk metastatisk sygdom, som defineret af behovet for øgede opioidanalgetika inden for en måned efter registrering til behandling af smerter, der tilskrives en metastatisk læsion i prostatacancer; deltagere, der modtager opioider, skal modtage godkendelse fra PI for berettigelse

• Behandling med nogen af ​​følgende medikamenter inden for 28 dage efter dag 1, eller under undersøgelsen, er forbudt:

  • Systemiske kortikosteroider (ved doser, der svarer til 5 mg prednison dagligt); inhalerede, intranasale eller topiske kortikosteroider er acceptable
  • Prostatakræft og spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • Ketoconazol
  • 5-α-reduktasehæmmere - deltagere, der allerede tager 5-α-reduktasehæmmere inden 28 dage før registrering, kan blive på disse midler under hele behandlingsforløbet, men disse bør ikke startes, mens deltagerne er i undersøgelse
  • Diethyl stilbesterol
  • Abiraterone
  • Enzalutamid
  • Apalutamid
  • Radium 223 (Xofigo®)
  • Ethvert andet hormonalt middel eller supplement, der anvendes med henblik på kræftbehandling, skal gennemgås af PI for berettigelse
• Ekstern strålebehandling inden for 4 uger efter registrering er forbudt, eller forventet behov for strålebehandling (f. forestående patologisk fraktur eller rygmarvskompression) inden for 3 måneder efter registrering. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Større operation inden for 4 uger efter registrering er forbudt
• Forudgående cytotoksisk kemoterapi (for eksempel, men ikke begrænset til, docetaxel, mitoxantron, cabazitaxel) inden for 28 dage efter registrering er forbudt
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et hvilket som helst middel rettet mod en anden T-cellestimulerende eller hæmmende receptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Deltagere med en historie med livstruende autoimmun sygdom
• Deltagere med en anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede kortikosteroidbehandling, eller har aktuel pneumonitis
• Deltagere med en historie med allergiske reaktioner på stivkrampevaccinen
• Deltagere, der har fået foretaget splenektomi, eller som har diagnosen immundefekt
• Deltagerne må ikke have andre aktive maligne sygdomme end ikke-melanom hudkræft eller overfladisk (ikke-muskel-invasiv) blærecarcinom. Deltagere med en anamnese med andre kræftformer, som er blevet tilstrækkeligt behandlet og har været gentagelsesfri i > 3 år, er berettigede.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser og/eller carcinomatøs meningitis
• Deltagere, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Enhver antibiotikabehandling inden for 1 måned efter dag 1 eller forventet behov for antibiotikabehandling inden for 1 måned efter behandlingsstart
• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Enhver anden medicinsk intervention eller tilstand, som efter PI'ens eller den behandlende læges mening kan kompromittere deltagernes sikkerhed eller overholdelse af undersøgelseskravene (inklusive biopsier) eller forvirre undersøgelsens resultater i løbet af behandlingsperioden.
• Enhver kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravet om forsøget.
• Deltagerne kan ikke have samtidig tilmelding til andre fase I, II eller III undersøgelsesbehandlingsstudier.