DNA vakcína pTVG-HP s nebo bez pTVG-AR DNA vakcíny a pembrolizumabu u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty odolným vůči kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza rakoviny prostaty (adenokarcinom prostaty)
• Metastatické onemocnění prokázané přítomností metastáz v měkkých tkáních a/nebo kostech při zobrazovacích studiích (CT břicha/pánve, kostní scintigrafie)

• Choroba odolná vůči kastraci, definovaná takto:

  • Všichni účastníci museli podstoupit (a dostávají) standardní péči o androgenní deprivační léčbu (chirurgická kastrace versus léčba analogem GnRH nebo antagonistou); subjekty, které dostávají analog nebo antagonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), musí pokračovat v této léčbě po celou dobu této studie.
  • Účastníci mohli nebo nemuseli být dříve léčeni nesteroidními antiandrogeny. Účastníci, kteří byli dříve léčeni antiandrogenem, musí před registrací neužívat antiandrogen alespoň 4 týdny (pro flutamid, apalutamid, enzalutamid nebo jiné antagonisty AR 2. generace) nebo 6 týdnů (pro bicalutamid nebo nilutamid). Navíc účastníci, kteří vykazují odezvu na vysazení antiandrogenu, definovanou jako > 25% pokles PSA během 4–6 týdnů po vysazení nesteroidního antiandrogenu, nejsou způsobilí, dokud PSA nestoupne nad nejnižší hodnotu pozorovanou po vysazení antiandrogenu.
  • Účastníci musí mít kastrovanou hladinu testosteronu v séru (< 50 ng/dl) do 6 týdnů ode dne 1.

• Progresivní onemocnění při léčbě androgenní deprivací definovaná kterýmkoli z následujících podle kritérií pro skenování kostí pracovní skupiny 3 pro klinické studie rakoviny prostaty (PCWG3) nebo RECIST 1.1 během nebo po dokončení poslední terapie:

  • PSA: Nejméně dva po sobě jdoucí vzestupy PSA v séru, získané v minimálně týdenních intervalech, s konečnou hodnotou > 2,0 ng/ml.
  • Měřitelné onemocnění: > 50% zvýšení součtu křížových produktů všech měřitelných lézí nebo rozvoj nových měřitelných lézí. Krátká osa cílové lymfatické uzliny musí být alespoň 15 mm podle spirálního CT, aby mohla být považována za cílovou lézi
  • Neměřitelné (kostní) onemocnění: Objevení se dvou nebo více nových oblastí absorpce na kostním skenu (nebo pozitronové emisní tomografii s počítačovou tomografií (PET/CT) fluoridu sodného (NaF)) konzistentní s metastatickým onemocněním ve srovnání s předchozím zobrazením během kastrace terapie. Zvýšené vychytávání již existujících lézí na kostním skenu nebude považováno za progresi a nejednoznačné výsledky musí být potvrzeny jinými zobrazovacími metodami (např. rentgen, CT nebo MRI).
• Předchozí léčba abirateronem nebo enzalutamidem je povolena, ale účastníci musí být odstaveni na denní ekvivalent dávky kortikosteroidů ne více než 5 mg prednisonu denně po dobu alespoň 28 dnů před 1. dnem.
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
• Účastníci musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

• Adekvátní hematologická, renální, jaterní a koagulační funkce, o čemž svědčí následující do 6 týdnů ode dne 1:

  • Bílé krvinky (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hemoglobin (HgB) >/= 9,0 g/dl (Účastníci nesměli dostat krevní transfuzi do 14 dnů)
  • Krevní destičky >/= 100 000 / mm3
  • Kreatinin </= 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin </= 1,5 x institucionální ULN NEBO přímý bilirubin </= ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) </= 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) </= 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu a PT je v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia (požadováno pouze u účastníků, kteří podstupují biopsii)
  • Částečný tromboplastinový čas (PTT) </= 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu a PTT není v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia (požadováno pouze u účastníků, kteří podstupují biopsii)
• Žádná známá historie virů lidské imunodeficience (HIV 1 a 2), viru lidské leukémie T-buněk typu 1 (HTLV-1) nebo aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Účastníci musí být alespoň 4 týdny po jakékoli předchozí léčbě a musí se zotavit (na < stupeň 2) z akutní toxicity připisované této předchozí léčbě, pokud nejsou považováni za chronickou.
• Podskupina účastníků (6 účastníků na léčebné rameno) léčených na vedoucím pracovišti University of Wisconsin (UW) musí být ochotna a schopna (podle názoru ošetřujícího lékaře) podstoupit dvě výzkumné biopsie pro zkoumanou složku této studie.
• Podskupina účastníků (6 účastníků na léčebnou větev) léčených na hlavním místě UW musí být ochotna podstoupit vyšetření NaF PET/CT pro zkoumanou složku této studie.
• Účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat bariérové ​​metody antikoncepce a zdržet se darování spermatu během období léčby v této studii a po dobu čtyř týdnů po poslední imunizaci DNA.
• Účastníci musí být informováni o experimentální povaze studie a jejích potenciálních rizicích a musí podepsat písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) s uvedením takového porozumění.

Kritéria vyloučení:

• Histologie malobuněčného nebo jiného variantního (neadenokarcinomového) karcinomu prostaty, pokud neexistuje důkaz, že nádor exprimuje PAP
• Účastníci nesmí dostávat jiné zkoumané látky nebo dostávají souběžnou protinádorovou terapii jinou než standardní androgenní deprivační terapii
• Současná léčba bisfosfonáty není vyloučena, účastníci by však během této studie neměli zahájit léčbu bisfosfonáty; ti účastníci, kteří již dostávají léčbu bisfosfonáty, by měli pokračovat ve stejném dávkování a schématu jako před vstupem do studie
• Rychle progresivní symptomatické metastatické onemocnění, jak je definováno potřebou zvýšeného množství opioidních analgetik během jednoho měsíce od registrace pro léčbu bolesti připisované metastatické lézi rakoviny prostaty; účastníci, kteří dostávají opioidy, musí získat souhlas od PI, aby byli způsobilí

• Léčba kterýmkoli z následujících léků během 28 dnů ode dne 1 nebo během studie je zakázána:

  • Systémové kortikosteroidy (v dávkách nad ekvivalent 5 mg prednisonu denně); jsou přijatelné inhalační, intranazální nebo topické kortikosteroidy
  • Rakovina prostaty a spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • ketokonazol
  • Inhibitory 5-α-reduktázy – účastníci, kteří již užívali inhibitory 5-α-reduktázy před 28 dny před registrací, mohou tyto látky užívat po celou dobu léčby, ale neměly by být zahájeny, dokud jsou účastníci ve studii
  • Diethyl stilbesterol
  • abirateron
  • Enzalutamid
  • apalutamid
  • Radium 223 (Xofigo®)
  • Jakékoli jiné hormonální činidlo nebo doplněk užívaný za účelem léčby rakoviny musí být zkontrolován PI pro způsobilost
• Externí radiační terapie do 4 týdnů od registrace je zakázána, nebo je předpokládaná potřeba radiační terapie (např. hrozící patologická zlomenina nebo komprese míchy) do 3 měsíců od registrace. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a neměli mít radiační pneumonitidu.
• Velká operace do 4 týdnů od registrace je zakázána
• Předchozí cytotoxická chemoterapie (například docetaxel, mitoxantron, cabazitaxel) do 28 dnů od registrace je zakázána
• Předchozí léčba činidlem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo jakýmkoli činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo inhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Účastníci s anamnézou život ohrožujícího autoimunitního onemocnění
• Účastníci s anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala léčbu kortikosteroidy, nebo mají současnou pneumonitidu
• Účastníci s anamnézou alergických reakcí na vakcínu proti tetanu
• Účastníci, kteří podstoupili splenektomii nebo kteří mají diagnózu imunodeficience
• Účastníci nesmějí mít jiné aktivní malignity než nemelanomové kožní rakoviny nebo povrchový (neinvazivní svalový) karcinom močového měchýře. Účastníci s anamnézou jiných druhů rakoviny, kteří byli adekvátně léčeni a byli bez recidivy po dobu > 3 let, jsou způsobilí.
• Účastníci se známými mozkovými metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou
• Účastníci, kteří dostali živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Jakákoli antibiotická terapie do 1 měsíce od 1. dne nebo předpokládaná potřeba antibiotické terapie do 1 měsíce od zahájení léčby
• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Jakýkoli jiný lékařský zásah nebo stav, který by podle názoru PI nebo ošetřujícího lékaře mohl ohrozit bezpečnost účastníka nebo dodržování požadavků studie (včetně biopsií) nebo zmást výsledky studie po dobu léčby.
• Jakékoli známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Účastníci nemohou mít souběžný zápis do jiných výzkumných studií fáze I, II nebo III.