ДНК-вакцина pTVG-HP с ДНК-вакциной pTVG-AR или без нее и пембролизумаб у пациентов с резистентным к кастрации метастатическим раком предстательной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз рака простаты (аденокарцинома предстательной железы)
• Метастатическое заболевание, о чем свидетельствует наличие метастазов в мягких тканях и/или костях при визуализирующих исследованиях (КТ брюшной полости/таза, сцинтиграфия костей)

• Кастрационно-резистентное заболевание, определяемое следующим образом:

  • Все участники должны были пройти (и получать) стандартное лечение андрогенной депривации (хирургическая кастрация по сравнению с лечением аналогами или антагонистами ГнРГ); субъекты, получающие аналог или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), должны продолжать это лечение в течение всего времени данного исследования.
  • Участники могли или не могли ранее лечиться нестероидными антиандрогенами. Для участников, ранее получавших антиандрогены, они должны отказаться от использования антиандрогенов в течение как минимум 4 недель (для флутамида, апалутамида, энзалутамида или других антагонистов АР 2-го поколения) или 6 недель (для бикалутамида или нилутамида) до регистрации. Кроме того, участники, демонстрирующие реакцию отмены антиандрогенов, определяемую как снижение уровня ПСА > 25% в течение 4-6 недель после прекращения приема нестероидных антиандрогенов, не имеют права участвовать в исследовании до тех пор, пока уровень ПСА не поднимется выше надира, наблюдаемого после отмены антиандрогенов.
  • У участников должен быть кастрированный уровень тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) в течение 6 недель после первого дня.

• Прогрессирующее заболевание во время лечения андрогенной депривацией, определяемое любым из следующих критериев в соответствии с критериями сканирования костей Рабочей группы 3 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG3) или RECIST 1.1 во время или после завершения последней терапии:

  • ПСА: не менее двух последовательных повышений уровня ПСА в сыворотке, полученных с интервалом не менее 1 недели, с конечным значением > 2,0 нг/мл.
  • Поддающееся измерению заболевание: > 50% увеличение суммы перекрестных произведений всех поддающихся измерению поражений или развитие новых поддающихся измерению поражений. Короткая ось целевого лимфатического узла должна быть не менее 15 мм по данным спиральной КТ, чтобы считаться целевым поражением.
  • Неизмеримое (костное) заболевание: появление двух или более новых областей поглощения при сканировании костей (или позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с фторидом натрия (NaF)) в соответствии с метастатическим заболеванием по сравнению с предыдущей визуализацией во время кастрации. терапия. Повышенное поглощение ранее существовавших поражений при сканировании костей не будет считаться прогрессированием, и неоднозначные результаты должны быть подтверждены другими методами визуализации (например, рентген, КТ или МРТ).
• Предварительное лечение абиратероном или энзалутамидом разрешено, но участники должны быть переведены на суточную дозу кортикостероидов, эквивалентную не более 5 мг преднизолона в день в течение как минимум 28 дней до 1-го дня.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Участники должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

• Адекватная гематологическая, почечная, печеночная и свертывающая функции, о чем свидетельствуют следующие признаки в течение 6 недель после 1-го дня:

  • Лейкоциты (WBC) >/= 2000/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мм3
  • Гемоглобин (HgB) >/= 9,0 г/дл (участники не должны получать переливание крови в течение 14 дней)
  • Тромбоциты >/= 100 000/мм3
  • Креатинин </= 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • Общий билирубин </= 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ прямой билирубин </= ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) </= 2,5 x установленный верхний предел нормы
  • Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) </= 1,5 x ULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию и PT не находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянта (требуется только для участников, получающих биопсию)
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) </= 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, а ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта (требуется только для участников, получающих биопсию)
• Вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ 1 и 2), вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 (HTLV-1) или активный гепатит В или гепатит С в анамнезе отсутствуют.
• Участники должны пройти не менее 4 недель после любого предшествующего лечения и выздороветь (до < степени 2) от острой токсичности, связанной с этим предшествующим лечением, если только оно не считается хроническим.
• Подмножество участников (по 6 участников в группе лечения), получавших лечение в ведущем центре Университета Висконсина (UW), должно быть готово и способно (по мнению лечащего врача) пройти две исследовательские биопсии для исследовательского компонента этого исследования.
• Подгруппа участников (6 участников в группе лечения), получавших лечение в ведущем центре UW, должна быть готова пройти ПЭТ/КТ-сканирование с NaF для исследовательского компонента этого исследования.
• Для тех участников, которые ведут активную половую жизнь, они должны быть готовы использовать барьерные методы контрацепции и воздерживаться от донорства спермы в течение периода лечения в этом испытании и в течение четырех недель после последней иммунизации ДНК.
• Участники должны быть проинформированы об экспериментальном характере исследования и его потенциальных рисках, а также должны подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) письменную форму информированного согласия, отражающую такое понимание.

Критерий исключения:

• Гистология мелкоклеточного или другого варианта (не аденокарциномы) рака предстательной железы, если нет доказательств того, что опухоль экспрессирует РАР.
• Участники могут не получать другие исследуемые агенты или получать одновременную противораковую терапию, кроме стандартной терапии андрогенной депривации.
• Сопутствующая терапия бисфосфонатами не исключена, однако участники не должны начинать терапию бисфосфонатами во время этого исследования; те участники, которые уже получают терапию бисфосфонатами, должны продолжать принимать те же дозы и график, что и до включения в исследование.
• Быстро прогрессирующее симптоматическое метастатическое заболевание, определяемое потребностью в усилении приема опиоидных анальгетиков в течение одного месяца после регистрации для лечения боли, связанной с метастатическим поражением рака предстательной железы; участники, получающие опиоиды, должны получить одобрение от PI для приемлемости

• Лечение любым из следующих препаратов в течение 28 дней с 1-го дня или во время исследования запрещено:

  • Системные кортикостероиды (в дозах, превышающих 5 мг преднизолона в день); ингаляционные, интраназальные или местные кортикостероиды приемлемы.
  • Рак предстательной железы и spes (PC-SPES)
  • Мегестрол
  • Кетоконазол
  • Ингибиторы 5-α-редуктазы — участники, уже принимающие ингибиторы 5-α-редуктазы за 28 дней до регистрации, могут продолжать принимать эти препараты на протяжении всего курса терапии, но их не следует начинать, пока участники находятся в исследовании.
  • Диэтилстилбестерол
  • Абиратероне
  • энзалутамид
  • апалутамид
  • Радий 223 (Ксофиго®)
  • Любой другой гормональный агент или добавка, используемые с целью лечения рака, должны быть рассмотрены ИП на предмет приемлемости.
• Дистанционная лучевая терапия в течение 4 недель после регистрации запрещена или предполагается необходимость лучевой терапии (например, угрожающий патологический перелом или сдавление спинного мозга) в течение 3 месяцев с момента постановки на учет. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и не иметь радиационного пневмонита.
• Крупная хирургия в течение 4 недель после регистрации запрещена.
• Предварительная цитотоксическая химиотерапия (например, но не ограничиваясь, доцетаксел, митоксантрон, кабазитаксел) в течение 28 дней после регистрации запрещена.
• Предварительное лечение агентом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или любым агентом, направленным на другой стимулирующий или ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Участники с историей опасного для жизни аутоиммунного заболевания
• Участники с неинфекционным пневмонитом в анамнезе, требующим лечения кортикостероидами, или с текущим пневмонитом
• Участники с историей аллергических реакций на вакцину против столбняка
• Участники, перенесшие спленэктомию или имеющие диагноз иммунодефицита
• У участников не должно быть других активных злокачественных новообразований, кроме немеланомного рака кожи или поверхностной (не инвазивной в мышцы) карциномы мочевого пузыря. Участники с другими видами рака в анамнезе, которые получали адекватное лечение и не имели рецидивов в течение > 3 лет, имеют право на участие.
• Участники с известными метастазами в головной мозг и/или карциноматозным менингитом
• Участники, получившие живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Любая антибактериальная терапия в течение 1 месяца после первого дня или предполагаемая потребность в антибактериальной терапии в течение 1 месяца после начала лечения
• Участники с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Любое другое медицинское вмешательство или состояние, которое, по мнению ИП или лечащего врача, может поставить под угрозу безопасность участников или соблюдение требований исследования (включая биопсию) или исказить результаты исследования в течение периода лечения.
• Любые известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованием испытания.
• Участники не могут одновременно участвовать в других экспериментальных исследованиях фазы I, II или III.