Vacuna de ADN pTVG-HP con o sin vacuna de ADN pTVG-AR y pembrolizumab en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de próstata (adenocarcinoma de próstata)
• Enfermedad metastásica evidenciada por la presencia de metástasis en tejidos blandos y/o huesos en estudios de imagen (TC de abdomen/pelvis, gammagrafía ósea)

• Enfermedad resistente a la castración, definida como sigue:

  • Todos los participantes debían haber recibido (y estar recibiendo) tratamiento estándar de deprivación de andrógenos (castración quirúrgica versus tratamiento con análogos o antagonistas de GnRH); los sujetos que reciben el análogo o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) deben continuar con este tratamiento durante todo el tiempo de este estudio.
  • Los participantes pueden o no haber sido tratados previamente con un antiandrógeno no esteroideo. Para los participantes tratados previamente con un antiandrógeno, deben dejar de usar el antiandrógeno durante al menos 4 semanas (para flutamida, apalutamida, enzalutamida u otros antagonistas de RA de segunda generación) o 6 semanas (para bicalutamida o nilutamida) antes del registro. Además, los participantes que demuestran una respuesta de abstinencia de antiandrógenos, definida como una disminución de > 25 % en el PSA dentro de las 4 a 6 semanas posteriores a la suspensión de un antiandrógeno no esteroideo, no son elegibles hasta que el PSA se eleve por encima del nadir observado después de la suspensión del antiandrógeno.
  • Los participantes deben tener un nivel sérico de castración de testosterona (< 50 ng/dL) dentro de las 6 semanas del día 1

• Enfermedad progresiva mientras recibe terapia de privación de andrógenos definida por cualquiera de los siguientes según los criterios de gammagrafía ósea del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) o RECIST 1.1 durante o después de completar la última terapia:

  • PSA: Al menos dos aumentos consecutivos del PSA sérico, obtenidos en intervalos mínimos de 1 semana, con un valor final > 2,0 ng/mL.
  • Enfermedad medible: > 50% de aumento en la suma de los productos cruzados de todas las lesiones medibles o el desarrollo de nuevas lesiones medibles. El eje corto de un ganglio linfático objetivo debe tener al menos 15 mm por TC espiral para que se considere una lesión objetivo.
  • Enfermedad (ósea) no medible: la aparición de dos o más áreas nuevas de captación en la gammagrafía ósea (o tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET/CT) con fluoruro de sodio (NaF)) compatibles con enfermedad metastásica en comparación con imágenes previas durante la castración terapia. El aumento de la captación de lesiones preexistentes en la gammagrafía ósea no se interpretará como progresión, y los resultados ambiguos deben confirmarse mediante otras modalidades de imagen (p. radiografía, tomografía computarizada o resonancia magnética).
• Se permite el tratamiento previo con abiraterona o enzalutamida, pero los participantes deben haber recibido una dosis diaria de corticosteroides equivalente a no más de 5 mg de prednisona al día durante al menos 28 días antes del día 1.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Los participantes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

• Función hematológica, renal, hepática y de coagulación adecuada, como lo demuestra lo siguiente dentro de las 6 semanas del día 1:

  • Glóbulos blancos (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1500 / mm3
  • Hemoglobina (HgB) >/= 9.0 gm/dL (Los participantes no deben haber recibido una transfusión de sangre dentro de los 14 días)
  • Plaquetas >/= 100.000 / mm3
  • Creatinina </= 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Bilirrubina total </= 1,5 x ULN institucional O bilirrubina directa </= ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) </= 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) </= 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante (solo se requiere para los participantes que reciben una biopsia)
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) </= 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y un PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante (solo se requiere para los participantes que reciben una biopsia)
• Sin antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH 1 y 2), virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) o hepatitis B o hepatitis C activa
• Los participantes deben estar al menos 4 semanas después de cualquier tratamiento anterior y haberse recuperado (a < Grado 2) de la toxicidad aguda atribuida a este tratamiento anterior, a menos que se considere crónica
• Un subconjunto de participantes (6 participantes por brazo de tratamiento) tratados en el sitio principal de la Universidad de Wisconsin (UW) debe estar dispuesto y ser capaz (en opinión del médico tratante) de someterse a dos biopsias de investigación para el componente de investigación de este ensayo.
• Un subconjunto de participantes (6 participantes por brazo de tratamiento) tratados en el sitio principal de UW debe estar dispuesto a someterse a exploraciones PET/CT con NaF para el componente de investigación de este ensayo.
• Los participantes sexualmente activos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera y abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento en este ensayo y durante cuatro semanas después del último tratamiento de inmunización con ADN.
• Los participantes deben ser informados de la naturaleza experimental del estudio y sus riesgos potenciales, y deben firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) que indique tal comprensión.

Criterio de exclusión:

• Histología del cáncer de próstata de células pequeñas u otra variante (no adenocarcinoma), a menos que haya evidencia de que el tumor expresa PAP
• Es posible que los participantes no estén recibiendo otros agentes en investigación ni reciban una terapia contra el cáncer concurrente que no sea la terapia estándar de privación de andrógenos.
• No se excluye la terapia simultánea con bisfosfonatos; sin embargo, los participantes no deben comenzar la terapia con bisfosfonatos mientras estén en este estudio; los participantes que ya reciben terapia con bisfosfonatos deben continuar con la misma dosificación y el mismo programa que antes del ingreso al estudio
• Enfermedad metastásica sintomática rápidamente progresiva, definida por la necesidad de aumentar los analgésicos opioides en el plazo de un mes desde el registro para el tratamiento del dolor atribuido a una lesión metastásica de cáncer de próstata; los participantes que reciben opioides deben recibir la aprobación del PI para la elegibilidad

• Se prohíbe el tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 28 días posteriores al día 1, o durante el estudio:

  • Corticosteroides sistémicos (en dosis superiores al equivalente de 5 mg de prednisona al día); los corticosteroides inhalados, intranasales o tópicos son aceptables
  • Cáncer de próstata y spes (PC-SPES)
  • megestrol
  • ketoconazol
  • Inhibidores de la 5-α-reductasa: los participantes que ya toman inhibidores de la 5-α-reductasa antes de los 28 días previos al registro pueden continuar con estos agentes durante el curso de la terapia, pero no deben comenzar mientras los participantes están en el estudio.
  • Dietil estilbesterol
  • abiraterona
  • enzalutamida
  • apalutamida
  • Radio 223 (Xofigo®)
  • Cualquier otro agente hormonal o suplemento que se use con la intención de tratar el cáncer debe ser revisado por el PI para su elegibilidad.
• Se prohíbe la radioterapia de haz externo dentro de las 4 semanas posteriores al registro, o se prevé la necesidad de radioterapia (p. fractura patológica inminente o compresión de la médula espinal) dentro de los 3 meses posteriores al registro. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Se prohíbe la cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
• Se prohíbe la quimioterapia citotóxica previa (por ejemplo, entre otros, docetaxel, mitoxantrona, cabazitaxel) dentro de los 28 días posteriores al registro.
• Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con cualquier agente dirigido a otro receptor estimulante o inhibidor de células T (p. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Participantes con antecedentes de enfermedad autoinmune potencialmente mortal
• Participantes con antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides o tiene neumonitis actual
• Participantes con antecedentes de reacciones alérgicas a la vacuna contra el tétanos
• Participantes que se hayan sometido a una esplenectomía o que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia
• Los participantes no deben tener otras neoplasias malignas activas que no sean cánceres de piel no melanoma o carcinoma de vejiga superficial (no músculo-invasivo). Los participantes con antecedentes de otros tipos de cáncer que hayan recibido un tratamiento adecuado y hayan estado libres de recurrencia durante > 3 años son elegibles.
• Participantes con metástasis cerebrales conocidas y/o meningitis carcinomatosa
• Participantes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Cualquier terapia con antibióticos dentro de 1 mes del día 1, o necesidad anticipada de terapia con antibióticos dentro de 1 mes de comenzar el tratamiento
• Participantes con enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cualquier otra intervención o condición médica que, en opinión del IP o del médico tratante, podría comprometer la seguridad del participante o el cumplimiento de los requisitos del estudio (incluidas las biopsias) o confundir los resultados del estudio durante el período de tratamiento.
• Cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que pudiera interferir con la cooperación con el requisito del juicio.
• Los participantes no pueden tener inscripción simultánea en otros estudios de tratamiento de investigación de fase I, II o III.