Vaccino a DNA pTVG-HP con o senza vaccino a DNA pTVG-AR e pembrolizumab in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di cancro alla prostata (adenocarcinoma della prostata)
• Malattia metastatica come evidenziato dalla presenza di metastasi dei tessuti molli e/o ossee negli studi di imaging (TC dell'addome/bacino, scintigrafia ossea)

• Malattia resistente alla castrazione, definita come segue:

  • Tutti i partecipanti devono aver ricevuto (e stanno ricevendo) un trattamento standard di privazione degli androgeni (castrazione chirurgica rispetto a analoghi del GnRH o trattamento con antagonisti); i soggetti che ricevono un analogo o un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) devono continuare questo trattamento per tutto il tempo di questo studio.
  • I partecipanti possono o meno essere stati trattati in precedenza con un antiandrogeno non steroideo. Per i partecipanti precedentemente trattati con un antiandrogeno, devono interrompere l'uso di antiandrogeni per almeno 4 settimane (per flutamide, apalutamide, enzalutamide o altri antagonisti AR di seconda generazione) o 6 settimane (per bicalutamide o nilutamide) prima della registrazione. Inoltre, i partecipanti che dimostrano una risposta di sospensione dell'antiandrogeno, definita come un calo > 25% del PSA entro 4-6 settimane dall'interruzione di un antiandrogeno non steroideo, non sono idonei fino a quando il PSA non supera il nadir osservato dopo la sospensione dell'antiandrogeno.
  • I partecipanti devono avere un livello sierico castrato di testosterone (<50 ng/dL) entro 6 settimane dal giorno 1

• Malattia progressiva durante la terapia di deprivazione androgenica definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri secondo i criteri di scintigrafia ossea del gruppo di lavoro 3 sugli studi clinici sul cancro alla prostata (PCWG3) o RECIST 1.1 durante o dopo il completamento dell'ultima terapia:

  • PSA: almeno due aumenti consecutivi del PSA sierico, ottenuti ad intervalli minimi di 1 settimana, con il valore finale > 2,0 ng/mL.
  • Malattia misurabile: aumento > 50% della somma dei prodotti incrociati di tutte le lesioni misurabili o dello sviluppo di nuove lesioni misurabili. L'asse corto di un linfonodo bersaglio deve essere di almeno 15 mm alla TC spirale per essere considerato una lesione bersaglio
  • Malattia (ossea) non misurabile: la comparsa di due o più nuove aree di assorbimento alla scintigrafia ossea (o tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET/TC) al fluoruro di sodio (NaF)) coerente con la malattia metastatica rispetto alla precedente imaging durante la castrazione terapia. L'aumento dell'assorbimento di lesioni preesistenti alla scintigrafia ossea non sarà considerato una progressione e i risultati ambigui devono essere confermati da altre modalità di imaging (ad es. raggi X, TC o RM).
• È consentito un precedente trattamento con abiraterone o enzalutamide, ma i partecipanti devono essere svezzati a una dose giornaliera di corticosteroidi equivalente a non più di 5 mg di prednisone al giorno per almeno 28 giorni prima del giorno 1.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• I partecipanti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2.

• Adeguata funzionalità ematologica, renale, epatica e della coagulazione come evidenziato da quanto segue entro 6 settimane dal giorno 1:

  • Globuli bianchi (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Emoglobina (HgB) >/= 9,0 gm/dL (i partecipanti non devono aver ricevuto una trasfusione di sangue entro 14 giorni)
  • Piastrine >/= 100.000 / mm3
  • Creatinina </= 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Bilirubina totale </= 1,5 x ULN istituzionale O bilirubina diretta </= ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) </= 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) </= 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante e il PT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante (richiesto solo per i partecipanti sottoposti a biopsia)
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) </= 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante e un PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante (richiesto solo per i partecipanti che ricevono biopsia)
• Nessuna storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV 1 e 2), virus della leucemia a cellule T umane di tipo 1 (HTLV-1) o epatite B o epatite C attiva
• I partecipanti devono avere almeno 4 settimane da qualsiasi trattamento precedente e essersi ripresi (fino a <Grado 2) dalla tossicità acuta attribuita a questo trattamento precedente, a meno che non sia considerato cronico
• Un sottogruppo di partecipanti (6 partecipanti per braccio di trattamento) trattati presso il sito principale dell'Università del Wisconsin (UW) deve essere disposto e in grado (a parere del medico curante) di sottoporsi a due biopsie di ricerca per la componente sperimentale di questo studio.
• Un sottogruppo di partecipanti (6 partecipanti per braccio di trattamento) trattati presso il sito UW principale deve essere disposto a sottoporsi a scansioni PET/TC NaF per la componente sperimentale di questo studio.
• Per quei partecipanti che sono sessualmente attivi, devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi di barriera e ad astenersi dal donare sperma durante il periodo di trattamento in questo studio e per quattro settimane dopo l'ultimo trattamento di immunizzazione del DNA
• I partecipanti devono essere informati della natura sperimentale dello studio e dei suoi potenziali rischi e devono firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB) che indichi tale comprensione

Criteri di esclusione:

• Istologia del carcinoma prostatico a piccole cellule o altra variante (non adenocarcinoma), a meno che non vi sia evidenza che il tumore esprima PAP
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o ricevere una terapia antitumorale concomitante diversa dalla terapia standard di privazione degli androgeni
• La terapia concomitante con bifosfonati non è esclusa, tuttavia i partecipanti non dovrebbero iniziare la terapia con bifosfonati durante questo studio; i partecipanti che già ricevono la terapia con bifosfonati devono continuare con lo stesso dosaggio e lo stesso programma di prima dell'ingresso nello studio
• Malattia metastatica sintomatica rapidamente progressiva, come definita dalla necessità di aumentare gli analgesici oppioidi entro un mese dalla registrazione per il trattamento del dolore attribuito a una lesione metastatica del cancro alla prostata; i partecipanti che ricevono oppioidi devono ricevere l'approvazione dal PI per l'idoneità

• Il trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 28 giorni dal giorno 1, o durante lo studio, è proibito:

  • Corticosteroidi sistemici (a dosi superiori all'equivalente di 5 mg di prednisone al giorno); sono accettabili corticosteroidi per via inalatoria, intranasale o topica
  • Cancro alla prostata e spes (PC-SPES)
  • Megestrolo
  • Ketoconazolo
  • Inibitori della 5-α-reduttasi: i partecipanti che già assumono inibitori della 5-α-reduttasi prima di 28 giorni prima della registrazione possono rimanere su questi agenti per tutto il corso della terapia, ma questi non devono essere avviati mentre i partecipanti sono in studio
  • Dietilstilbesterolo
  • Abiraterone
  • Enzalutamide
  • Apalutamide
  • Radio 223 (Xofigo®)
  • Qualsiasi altro agente ormonale o integratore utilizzato con l'intento di curare il cancro deve essere rivisto dall'IP per l'idoneità
• La radioterapia a fasci esterni entro 4 settimane dalla registrazione è vietata o è prevista la necessità di radioterapia (ad es. imminente frattura patologica o compressione del midollo spinale) entro 3 mesi dalla registrazione. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non aver avuto polmonite da radiazioni.
• È vietato un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla registrazione
• È vietata la precedente chemioterapia citotossica (ad esempio, ma non limitata a, docetaxel, mitoxantrone, cabazitaxel) entro 28 giorni dalla registrazione
• Precedente trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con qualsiasi agente diretto verso un altro recettore stimolatore o inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
• - Partecipanti con una storia di malattia autoimmune pericolosa per la vita
• Partecipanti con una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi o con polmonite in corso
• Partecipanti con una storia di reazioni allergiche al vaccino contro il tetano
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a splenectomia o che hanno una diagnosi di immunodeficienza
• I partecipanti non devono avere altri tumori maligni attivi diversi dai tumori della pelle non melanoma o dal carcinoma superficiale (non muscolo-invasivo) della vescica. Sono ammissibili i partecipanti con una storia di altri tumori che sono stati adeguatamente trattati e sono stati liberi da recidiva per> 3 anni.
• - Partecipanti con metastasi cerebrali note e/o meningite carcinomatosa
• - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Qualsiasi terapia antibiotica entro 1 mese dal giorno 1 o necessità anticipata di terapia antibiotica entro 1 mese dall'inizio del trattamento
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Qualsiasi altro intervento medico o condizione che, secondo l'opinione del PI o del medico curante, potrebbe compromettere la sicurezza dei partecipanti o l'aderenza ai requisiti dello studio (comprese le biopsie), o confondere i risultati dello studio, durante il periodo di trattamento.
• Qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo.
• I partecipanti non possono avere un'iscrizione simultanea ad altri studi di trattamento sperimentale di fase I, II o III.