pTVG-HP DNA-vaccin med eller utan pTVG-AR DNA-vaccin och Pembrolizumab hos patienter med kastrationsresistent, metastaserad prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av prostatacancer (adenokarcinom i prostata)
• Metastaserande sjukdom som framgår av närvaron av mjukvävnad och/eller benmetastaser i bildstudier (CT av buk/bäcken, benscintigrafi)

• Kastratresistent sjukdom, definierad enligt följande:

  • Alla deltagare måste ha fått (och får) standardbehandling med androgenberövande behandling (kirurgisk kastration kontra GnRH-analog eller antagonistbehandling); försökspersoner som får gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analog eller antagonist måste fortsätta denna behandling under hela studien.
  • Deltagarna kan eller kanske inte har behandlats tidigare med en icke-steroid antiandrogen. För deltagare som tidigare behandlats med en antiandrogen måste de vara avstängda med antiandrogen i minst 4 veckor (för flutamid, apalutamid, enzalutamid eller andra 2:a generationens AR-antagonister) eller 6 veckor (för bicalutamid eller nilutamid) före registrering. Dessutom är deltagare som uppvisar ett antiandrogenabstinenssvar, definierat som en > 25 % minskning av PSA inom 4-6 veckor efter att ha stoppat en icke-steroid antiandrogen, inte kvalificerade förrän PSA stiger över den lägsta nivå som observerats efter antiandrogenabstinens.
  • Deltagarna måste ha en kastrat serumnivå av testosteron (< 50 ng/dL) inom 6 veckor från dag 1

• Progressiv sjukdom under behandling med androgendeprivation definierad av något av följande enligt Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) benskanningskriterier eller RECIST 1.1 under eller efter avslutad sista terapi:

  • PSA: Minst två på varandra följande ökningar av serum-PSA, erhållna med minst en veckas intervall, med slutvärdet > 2,0 ng/ml.
  • Mätbar sjukdom: > 50 % ökning av summan av korsprodukter av alla mätbara lesioner eller utveckling av nya mätbara lesioner. Den korta axeln för en mållymfkörtel måste vara minst 15 mm med spiral-CT för att betraktas som en målskada
  • Icke-mätbar (ben) sjukdom: Uppkomsten av två eller flera nya områden av upptag vid benskanning (eller natriumfluorid (NaF) positronemissionstomografi-datortomografi (PET/CT)) i överensstämmelse med metastaserande sjukdom jämfört med tidigare avbildning under kastrering terapi. Det ökade upptaget av redan existerande lesioner vid benskanning kommer inte att anses utgöra progression, och tvetydiga resultat måste bekräftas med andra avbildningsmetoder (t.ex. röntgen, CT eller MRI).
• Tidigare behandling med abirateron eller enzalutamid är tillåten, men deltagarna måste ha avvänt till en daglig dos av kortikosteroider motsvarande högst 5 mg prednison dagligen i minst 28 dagar före dag 1.
• Förväntad livslängd på minst 6 månader
• Deltagare måste ha prestandastatusen 0, 1 eller 2 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Adekvat hematologisk, njur-, lever- och koagulationsfunktion, vilket framgår av följande inom 6 veckor från dag 1:

  • Vita blodkroppar (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hemoglobin (HgB) >/= 9,0 gm/dL (Deltagare får inte ha fått en blodtransfusion inom 14 dagar)
  • Blodplättar >/= 100 000 / mm3
  • Kreatinin </= 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Totalt bilirubin </= 1,5 x institutionell ULN ELLER direkt bilirubin </= ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) </= 2,5 x institutionell övre normalgräns
  • Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling och PT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulant (krävs endast för deltagare som får biopsi)
  • Partiell tromboplastintid (PTT) </= 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling och en PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (krävs endast för deltagare som får biopsi)
• Ingen känd historia av humana immunbristvirus (HIV 1 och 2), humant T-cellsleukemivirus typ 1 (HTLV-1) eller aktiv hepatit B eller hepatit C
• Deltagarna måste vara minst 4 veckor efter alla tidigare behandlingar och ha återhämtat sig (till < grad 2) från akut toxicitet som tillskrivs denna tidigare behandling, såvida de inte anses vara kroniska
• En delmängd av deltagare (6 deltagare per behandlingsarm) som behandlas vid den ledande platsen vid University of Wisconsin (UW) måste vara villiga och kunna (enligt den behandlande läkarens åsikt) att genomgå två forskningsbiopsier för den undersökningskomponenten i denna studie.
• En delmängd av deltagare (6 deltagare per behandlingsarm) som behandlas på den ledande UW-platsen måste vara villiga att genomgå NaF PET/CT-skanningar för undersökningskomponenten i denna studie.
• För de deltagare som är sexuellt aktiva måste de vara villiga att använda barriärpreventivmedel, och avstå från att donera spermier, under behandlingsperioden i denna studie och under fyra veckor efter den sista DNA-immuniseringsbehandlingen
• Deltagarna måste informeras om den experimentella karaktären av studien och dess potentiella risker, och måste underteckna ett skriftligt informerat samtyckesformulär som anger en sådan överenskommelse som godkänts av Institutional Review Board (IRB).

Exklusions kriterier:

• Småcellig eller annan variant (icke-adenokarcinom) prostatacancerhistologi, såvida det inte finns bevis för att tumören uttrycker PAP
• Deltagare kanske inte får andra undersökningsmedel eller får samtidig anticancerterapi annat än standardbehandling med androgenberövande
• Samtidig bisfosfonatterapi är inte utesluten, men deltagarna bör inte påbörja bisfosfonatterapi under denna studie; de deltagare som redan får bisfosfonatbehandling bör fortsätta med samma dosering och schema som före studiestart
• Snabbt progressiv symtomatisk metastaserande sjukdom, definierad av behovet av ökade opioidanalgetika inom en månad efter registrering för behandling av smärta som tillskrivs en metastatisk lesion i prostatacancer; deltagare som får opioider måste få godkännande från PI för berättigande

• Behandling med någon av följande mediciner inom 28 dagar från dag 1, eller under studietiden, är förbjuden:

  • Systemiska kortikosteroider (i doser över motsvarande 5 mg prednison dagligen); inhalerade, intranasala eller topikala kortikosteroider är acceptabla
  • Prostatacancer och spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • Ketokonazol
  • 5-α-reduktashämmare - deltagare som redan tar 5-α-reduktashämmare före 28 dagar före registrering kan stanna på dessa medel under hela behandlingsförloppet, men dessa bör inte påbörjas medan deltagarna är i studien
  • Dietylstilbesterol
  • Abiraterone
  • Enzalutamid
  • Apalutamid
  • Radium 223 (Xofigo®)
  • Alla andra hormonella medel eller tillskott som används med avsikt att behandla cancer måste granskas av PI för kvalificering
• Extern strålbehandling inom 4 veckor efter registrering är förbjuden, eller förväntat behov av strålbehandling (t. överhängande patologisk fraktur eller ryggmärgskompression) inom 3 månader efter registrering. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte ha haft strålningspneumonit.
• Större operationer inom 4 veckor efter registrering är förbjudna
• Tidigare cytotoxisk kemoterapi (till exempel, men inte begränsat till, docetaxel, mitoxantron, cabazitaxel) inom 28 dagar efter registrering är förbjuden
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med något medel riktat mot en annan T-cellstimulerande eller hämmande receptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Deltagare med en historia av livshotande autoimmun sjukdom
• Deltagare med en historia av icke-infektiös pneumonit som krävde kortikosteroidbehandling, eller som har pågående pneumonit
• Deltagare med en historia av allergiska reaktioner mot stelkrampsvaccinet
• Deltagare som har genomgått mjältoperation eller som har diagnosen immunbrist
• Deltagarna får inte ha andra aktiva maligniteter än icke-melanom hudcancer eller ytlig (icke-muskel-invasiv) cancer i urinblåsan. Deltagare med en historia av andra cancerformer som har behandlats adekvat och som har varit återfallsfria i > 3 år är berättigade.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser och/eller karcinomatös meningit
• Deltagare som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• All antibiotikabehandling inom 1 månad från dag 1, eller förväntat behov av antibiotikabehandling inom 1 månad efter påbörjad behandling
• Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Alla andra medicinska ingrepp eller tillstånd som, enligt PI:s eller behandlande läkares åsikt, kan äventyra deltagarnas säkerhet eller efterlevnad av studiekraven (inklusive biopsier), eller förvirra studiens resultat, under behandlingsperioden.
• Alla kända psykiatriska störningar eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med kravet i rättegången.
• Deltagarna kan inte ha samtidig inskrivning i andra fas I, II eller III prövningsbehandlingsstudier.