pTVG-HP DNA-vaccin met of zonder pTVG-AR DNA-vaccin en pembrolizumab bij patiënten met castratieresistente, gemetastaseerde prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van prostaatkanker (adenocarcinoom van de prostaat)
• Gemetastaseerde ziekte zoals blijkt uit de aanwezigheid van weke delen en/of botmetastasen bij beeldvormende onderzoeken (CT van buik/bekken, botscintigrafie)

• Castratieresistente ziekte, als volgt gedefinieerd:

  • Alle deelnemers moeten een standaardbehandeling voor androgeendeprivatie hebben gekregen (en krijgen) (chirurgische castratie versus behandeling met GnRH-analoog of -antagonist); proefpersonen die een gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analoog of -antagonist krijgen, moeten deze behandeling gedurende de hele duur van dit onderzoek voortzetten.
  • Deelnemers kunnen al dan niet eerder zijn behandeld met een niet-steroïde antiandrogeen. Voor deelnemers die eerder zijn behandeld met een anti-androgeen, moeten ze voorafgaand aan de registratie minimaal 4 weken (voor flutamide, apalutamide, enzalutamide of andere 2e generatie AR-antagonisten) of 6 weken (voor bicalutamide of nilutamide) geen anti-androgeen gebruiken. Bovendien komen deelnemers die een anti-androgeenontwenningsreactie vertonen, gedefinieerd als een > 25% afname van PSA binnen 4-6 weken na het stoppen met een niet-steroïde antiandrogeen, niet in aanmerking totdat de PSA boven het dieptepunt stijgt dat is waargenomen na antiandrogeenontwenning.
  • Deelnemers moeten binnen 6 weken na dag 1 een gecastreerde serumspiegel van testosteron (< 50 ng/dL) hebben

• Progressieve ziekte tijdens het ontvangen van androgeendeprivatietherapie gedefinieerd door een van de volgende criteria volgens de criteria van de Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) botscan of RECIST 1.1 tijdens of na voltooiing van de laatste therapie:

  • PSA: ten minste twee opeenvolgende verhogingen van serum-PSA, verkregen met tussenpozen van minimaal 1 week, met een eindwaarde > 2,0 ng/ml.
  • Meetbare ziekte: > 50% toename van de som van de kruisproducten van alle meetbare laesies of de ontwikkeling van nieuwe meetbare laesies. De korte as van een doellymfeknoop moet ten minste 15 mm zijn bij spiraal-CT om als een doellaesie te worden beschouwd
  • Niet-meetbare (bot)ziekte: het verschijnen van twee of meer nieuwe gebieden van opname op botscan (of natriumfluoride (NaF) positronemissietomografie-computertomografie (PET/CT)) consistent met metastatische ziekte in vergelijking met eerdere beeldvorming tijdens castratie behandeling. De toegenomen opname van reeds bestaande laesies op een botscan zal niet worden beschouwd als progressie, en dubbelzinnige resultaten moeten worden bevestigd door andere beeldvormingsmodaliteiten (bijv. röntgenfoto, CT of MRI).
• Voorafgaande behandeling met abirateron of enzalutamide is toegestaan, maar deelnemers moeten gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan dag 1 zijn overgegaan op een dagelijkse corticosteroïddosis-equivalent van niet meer dan 5 mg prednison per dag.
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden
• Deelnemers moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 hebben.

• Adequate hematologische, nier-, lever- en stollingsfunctie zoals blijkt uit het volgende binnen 6 weken na dag 1:

  • Witte bloedcellen (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hemoglobine (HgB) >/= 9,0 gm/dL (Deelnemers mogen binnen 14 dagen geen bloedtransfusie hebben gekregen)
  • Bloedplaatjes >/= 100.000 / mm3
  • Creatinine </= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine </= 1,5 x institutioneel ULN OF direct bilirubine </= ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
  • Aspartaat-aminotransferase (AST), Alanine-aminotransferase (ALT) </= 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Protrombinetijd (PT) of International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en de PT binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van het antistollingsmiddel (alleen vereist voor deelnemers die een biopsie ondergaan)
  • Gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) </= 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en een PTT binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van het antistollingsmiddel (alleen vereist voor deelnemers die een biopsie ondergaan)
• Geen bekende voorgeschiedenis van humane immunodeficiëntievirussen (hiv 1 en 2), humaan T-celleukemievirus type 1 (HTLV-1) of actieve hepatitis B of hepatitis C
• Deelnemers moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van eerdere behandelingen en hersteld zijn (tot < Graad 2) van acute toxiciteit die aan deze eerdere behandeling is toegeschreven, tenzij deze als chronisch wordt beschouwd
• Een subgroep van deelnemers (6 deelnemers per behandelingsarm) die wordt behandeld op de leidende locatie van de University of Wisconsin (UW) moet bereid en in staat zijn (naar de mening van de behandelend arts) om twee onderzoeksbiopten te ondergaan voor de onderzoekscomponent van deze studie.
• Een subset van deelnemers (6 deelnemers per behandelingsarm) die op de leidende UW-locatie worden behandeld, moet bereid zijn om NaF PET/CT-scans te ondergaan voor de onderzoekscomponent van deze studie.
• Voor die deelnemers die seksueel actief zijn, moeten ze bereid zijn om barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken en geen sperma te doneren, tijdens de behandelingsperiode van dit onderzoek en gedurende vier weken na de laatste DNA-immunisatiebehandeling
• Deelnemers moeten worden geïnformeerd over de experimentele aard van het onderzoek en de mogelijke risico's ervan, en moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk toestemmingsformulier ondertekenen waarin een dergelijk begrip wordt aangegeven

Uitsluitingscriteria:

• Histologie van kleincellige of andere variant (niet-adenocarcinoom) prostaatkanker, tenzij er bewijs is dat de tumor PAP tot expressie brengt
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of gelijktijdig andere antikankertherapie krijgen dan standaard androgeendeprivatietherapie
• Gelijktijdige bisfosfonaattherapie is niet uitgesloten, maar deelnemers mogen tijdens deze studie niet met bisfosfonaattherapie beginnen; die deelnemers die al bisfosfonaattherapie krijgen, moeten doorgaan met dezelfde dosering en hetzelfde schema als voorafgaand aan deelname aan de studie
• Snel progressieve symptomatische gemetastaseerde ziekte, zoals gedefinieerd door de behoefte aan verhoogde opioïde analgetica binnen een maand na registratie voor de behandeling van pijn toegeschreven aan een gemetastaseerde laesie van prostaatkanker; deelnemers die opioïden krijgen, moeten goedkeuring krijgen van de PI om in aanmerking te komen

• Behandeling met een van de volgende medicijnen binnen 28 dagen na dag 1, of tijdens de studie, is verboden:

  • Systemische corticosteroïden (in doses hoger dan het equivalent van 5 mg prednison per dag); inhalatie-, intranasale of topische corticosteroïden zijn acceptabel
  • Prostaatkanker en spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • Ketoconazol
  • 5-α-reductaseremmers - deelnemers die al 5-α-reductaseremmers gebruiken vóór 28 dagen voorafgaand aan registratie, mogen deze middelen gedurende de hele therapie blijven gebruiken, maar hiermee mag niet worden begonnen terwijl deelnemers aan het onderzoek zijn
  • Diethylstilbesterol
  • Abirateron
  • Enzalutamide
  • Apalutamide
  • Radium 223 (Xofigo®)
  • Elk ander hormonaal middel of supplement dat wordt gebruikt met de bedoeling om kanker te behandelen, moet door de PI worden beoordeeld om in aanmerking te komen
• Uitwendige bestraling binnen 4 weken na aanmelding is verboden, of voorziene bestralingstherapie (bijv. dreigende pathologische fractuur of ruggenmergcompressie) binnen 3 maanden na aanmelding. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Grote operaties binnen 4 weken na aanmelding zijn verboden
• Voorafgaande cytotoxische chemotherapie (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, docetaxel, mitoxantron, cabazitaxel) binnen 28 dagen na registratie is verboden
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, of met een middel dat gericht is op een andere T-celstimulerende of remmende receptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van levensbedreigende auto-immuunziekte
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig was, of die momenteel pneumonitis hebben
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergische reacties op het tetanusvaccin
• Deelnemers die een splenectomie hebben ondergaan of die een diagnose van immunodeficiëntie hebben
• Deelnemers mogen geen andere actieve maligniteiten hebben dan niet-melanome huidkanker of oppervlakkig (niet-spierinvasief) blaascarcinoom. Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker die adequaat zijn behandeld en > 3 jaar recidiefvrij zijn geweest, komen in aanmerking.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis
• Deelnemers die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Elke antibiotische therapie binnen 1 maand na dag 1, of verwachte behoefte aan antibiotische therapie binnen 1 maand na aanvang van de behandeling
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziekteveranderende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Elke andere medische ingreep of aandoening die, naar de mening van de PI of behandelend arts, de veiligheid van de deelnemer of de naleving van de onderzoeksvereisten (inclusief biopsieën) in gevaar kan brengen, of de resultaten van de studie tijdens de behandelingsperiode kan verwarren.
• Alle bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de eis van het proces zouden verstoren.
• Deelnemers kunnen niet gelijktijdig deelnemen aan andere fase I, II of III onderzoeken naar behandeling.