Szczepionka DNA pTVG-HP ze szczepionką pTVG-AR DNA lub bez szczepionki pTVG-AR i pembrolizumabem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka prostaty (gruczolakorak gruczołu krokowego)
• Choroba z przerzutami potwierdzona obecnością przerzutów do tkanek miękkich i/lub kości w badaniach obrazowych (TK jamy brzusznej/miednicy, scyntygrafia kości)

• Choroba oporna na kastrację, zdefiniowana w następujący sposób:

  • Wszyscy uczestnicy musieli przejść (i otrzymywać) standardowe leczenie deprywacji androgenów (kastracja chirurgiczna w porównaniu z leczeniem analogiem lub antagonistą GnRH); osoby otrzymujące analog lub antagonistę hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) muszą kontynuować to leczenie przez cały czas trwania tego badania.
  • Uczestnicy mogli być leczeni wcześniej niesteroidowym antyandrogenem lub nie. Uczestnicy wcześniej leczeni antyandrogenem muszą odstawić antyandrogen przez co najmniej 4 tygodnie (w przypadku flutamidu, apalutamidu, enzalutamidu lub innych antagonistów AR drugiej generacji) lub 6 tygodni (w przypadku bikalutamidu lub nilutamidu) przed rejestracją. Co więcej, uczestnicy, którzy wykazują antyandrogenową odpowiedź odstawienną, zdefiniowaną jako spadek PSA o > 25% w ciągu 4-6 tygodni od odstawienia niesteroidowego antyandrogenu, nie kwalifikują się, dopóki PSA nie wzrośnie powyżej nadiru obserwowanego po odstawieniu antyandrogenu.
  • Uczestnicy muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (< 50 ng/dl) w ciągu 6 tygodni od dnia 1.

• Postępująca choroba podczas terapii deprywacji androgenów określona przez jedno z poniższych kryteriów zgodnie z kryteriami scyntygrafii kości Grupy Roboczej 3 ds. Badań Klinicznych Raka Prostaty (PCWG3) lub RECIST 1.1 podczas lub po zakończeniu ostatniej terapii:

  • PSA: Co najmniej dwa kolejne wzrosty PSA w surowicy, uzyskane w odstępach co najmniej 1 tygodnia, z wartością końcową > 2,0 ng/ml.
  • Mierzalna choroba: > 50% wzrost sumy iloczynów krzyżowych wszystkich mierzalnych zmian chorobowych lub rozwój nowych mierzalnych zmian chorobowych. Krótka oś docelowego węzła chłonnego musi znajdować się co najmniej 15 mm według spiralnej tomografii komputerowej, aby można ją było uznać za zmianę docelową
  • Choroba niemierzalna (kości): Pojawienie się dwóch lub więcej nowych obszarów wychwytu na skanie kości (lub fluorku sodu (NaF) pozytonowej tomografii emisyjnej-tomografii komputerowej (PET/CT)) zgodne z chorobą przerzutową w porównaniu z poprzednim obrazowaniem podczas kastracji terapia. Zwiększony wychwyt wcześniej istniejących zmian w badaniu scyntygraficznym kości nie będzie traktowany jako progresja, a niejednoznaczne wyniki muszą zostać potwierdzone innymi metodami obrazowania (np. RTG, CT lub MRI).
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie abirateronem lub enzalutamidem, ale uczestnicy muszą być odstawieni od dawki kortykosteroidów odpowiadającej dziennej dawce nie większej niż 5 mg prednizonu dziennie przez co najmniej 28 dni przed dniem 1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek, wątroby i układu krzepnięcia, o czym świadczą następujące objawy w ciągu 6 tygodni od dnia 1.:

  • Białe krwinki (WBC) >/= 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >/= 1500/mm3
  • Hemoglobina (HgB) >/= 9,0 gm/dL (Uczestnicy nie mogli otrzymać transfuzji krwi w ciągu 14 dni)
  • Płytki >/= 100 000/mm3
  • Kreatynina </= 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina całkowita </= 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia </= GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) </= 2,5 x górna granica normy
  • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) </= 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a PT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu (wymagane tylko w przypadku uczestników poddawanych biopsji)
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) </= 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu (wymagane tylko w przypadku uczestników poddawanych biopsji)
• Brak znanej historii ludzkich wirusów niedoboru odporności (HIV 1 i 2), ludzkiego wirusa białaczki T-komórkowej typu 1 (HTLV-1) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• Uczestnicy muszą być co najmniej 4 tygodnie po jakimkolwiek wcześniejszym leczeniu i wyzdrowieć (do < stopnia 2) po ostrej toksyczności przypisywanej temu wcześniejszemu leczeniu, chyba że uznano je za przewlekłe
• Podzbiór uczestników (6 uczestników na ramię leczenia) leczonych w wiodącym ośrodku Uniwersytetu Wisconsin (UW) musi być chętny i zdolny (w opinii lekarza prowadzącego) do poddania się dwóm biopsjom badawczym w ramach eksperymentalnego elementu tego badania.
• Podzbiór uczestników (6 uczestników na ramię leczenia) leczonych w wiodącym ośrodku UW musi być chętny do poddania się skanom NaF PET/CT w ramach eksperymentalnej części tego badania.
• Uczestnicy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić wolę stosowania barierowych metod antykoncepcyjnych i powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie leczenia w ramach tego badania i przez cztery tygodnie po ostatniej szczepieniu DNA
• Uczestnicy muszą zostać poinformowani o eksperymentalnym charakterze badania i jego potencjalnym ryzyku oraz muszą podpisać zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) pisemny formularz świadomej zgody, wskazujący na takie zrozumienie

Kryteria wyłączenia:

• Histologia raka drobnokomórkowego lub innego wariantu (nie gruczolakoraka) raka prostaty, chyba że istnieją dowody na to, że guz wykazuje ekspresję PAP
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać innych badanych środków ani otrzymywać jednocześnie terapii przeciwnowotworowej innej niż standardowa terapia deprywacji androgenów
• Jednoczesna terapia bisfosfonianami nie jest wykluczona, jednak uczestnicy nie powinni rozpoczynać terapii bisfosfonianami podczas tego badania; uczestnicy już otrzymujący terapię bisfosfonianami powinni kontynuować leczenie w tym samym dawkowaniu i według tego samego schematu, jak przed włączeniem do badania
• Szybko postępująca objawowa choroba przerzutowa, zdefiniowana jako konieczność zwiększenia dawki opioidowych leków przeciwbólowych w ciągu jednego miesiąca od rejestracji do leczenia bólu przypisanego zmianie przerzutowej raka gruczołu krokowego; uczestnicy otrzymujący opioidy muszą otrzymać zgodę PI, aby się zakwalifikować

• Leczenie którymkolwiek z poniższych leków w ciągu 28 dni od dnia 1 lub podczas badania jest zabronione:

  • Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo (w dawkach przekraczających 5 mg prednizonu na dobę); dopuszczalne są kortykosteroidy wziewne, donosowe lub miejscowe
  • Rak prostaty i spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • Ketokonazol
  • Inhibitory 5-α-reduktazy – uczestnicy już przyjmujący inhibitory 5-α-reduktazy przed 28 dniami przed rejestracją mogą pozostać na tych lekach przez cały czas trwania terapii, ale nie należy ich rozpoczynać, gdy uczestnicy są w trakcie badania
  • Dietylostilbesterol
  • Abirateron
  • Enzalutamid
  • apalutamid
  • Rad 223 (Xofigo®)
  • Każdy inny środek hormonalny lub suplement stosowany z zamiarem leczenia raka musi zostać zweryfikowany przez PI pod kątem kwalifikowalności
• Terapia wiązką zewnętrzną w ciągu 4 tygodni od rejestracji jest zabroniona lub przewidywana potrzeba radioterapii (np. zagrażające złamanie patologiczne lub ucisk rdzenia kręgowego) w ciągu 3 miesięcy od rejestracji. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie mieć zapalenia płuc popromiennego.
• Poważne operacje w ciągu 4 tygodni od rejestracji są zabronione
• Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna (np. docetaksel, mitoksantron, kabazytaksel) w ciągu 28 dni od rejestracji jest zabroniona
• Wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub jakimkolwiek lekiem skierowanym na inny receptor stymulujący lub hamujący limfocyty T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Uczestnicy z historią zagrażającej życiu choroby autoimmunologicznej
• Uczestnicy z historią niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia kortykosteroidami lub z aktualnym zapaleniem płuc
• Uczestnicy z historią reakcji alergicznych na szczepionkę przeciw tężcowi
• Uczestnicy, którzy przeszli splenektomię lub mają zdiagnozowany niedobór odporności
• Uczestnicy nie mogą mieć innych aktywnych nowotworów innych niż nieczerniakowy rak skóry lub powierzchowny (nieinwazyjny do mięśni) rak pęcherza moczowego. Kwalifikują się uczestnicy z historią innych nowotworów, którzy byli odpowiednio leczeni i byli wolni od nawrotów przez > 3 lata.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowych
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Jakakolwiek antybiotykoterapia w ciągu 1 miesiąca od pierwszego dnia lub przewidywana potrzeba antybiotykoterapii w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia
• Uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Wszelkie inne interwencje lub stany medyczne, które w opinii PI lub lekarza prowadzącego mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub przestrzeganiu wymagań badania (w tym biopsji) lub zafałszować wyniki badania w okresie leczenia.
• Wszelkie znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnicy nie mogą jednocześnie uczestniczyć w innych eksperymentalnych badaniach klinicznych fazy I, II lub III.