pTVG-HP-DNA-Impfstoff mit oder ohne pTVG-AR-DNA-Impfstoff und Pembrolizumab bei Patienten mit kastrationsresistentem, metastasiertem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose Prostatakrebs (Adenokarzinom der Prostata)
• Metastatische Erkrankung, nachgewiesen durch das Vorhandensein von Weichteil- und/oder Knochenmetastasen in bildgebenden Untersuchungen (CT von Bauch/Becken, Knochenszintigraphie)

• Kastratenresistente Krankheit, wie folgt definiert:

  • Alle Teilnehmer müssen eine standardmäßige Androgenentzugsbehandlung erhalten haben (und erhalten) (chirurgische Kastration versus Behandlung mit GnRH-Analoga oder -Antagonisten); Probanden, die ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder -Antagonisten erhalten, müssen diese Behandlung während der gesamten Zeit dieser Studie fortsetzen.
  • Die Teilnehmer können zuvor mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen behandelt worden sein oder auch nicht. Teilnehmer, die zuvor mit einem Antiandrogen behandelt wurden, müssen vor der Registrierung mindestens 4 Wochen (für Flutamid, Apalutamid, Enzalutamid oder andere AR-Antagonisten der 2. Generation) oder 6 Wochen (für Bicalutamid oder Nilutamid) kein Antiandrogen verwenden. Darüber hinaus sind Teilnehmer, die eine Antiandrogen-Entzugsreaktion zeigen, definiert als > 25% PSA-Abfall innerhalb von 4-6 Wochen nach Absetzen eines nichtsteroidalen Antiandrogens, nicht förderfähig, bis der PSA über den Nadir steigt, der nach dem Antiandrogen-Entzug beobachtet wurde.
  • Die Teilnehmer müssen innerhalb von 6 Wochen nach Tag 1 einen kastrierten Serumspiegel von Testosteron (< 50 ng/dL) haben

• Fortschreitende Erkrankung während einer Androgendeprivationstherapie, definiert durch eine der folgenden Kriterien gemäß den Knochenscankriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) oder RECIST 1.1 während oder nach Abschluss der letzten Therapie:

  • PSA: Mindestens zwei aufeinanderfolgende Anstiege des Serum-PSA, gemessen in Abständen von mindestens 1 Woche, mit einem Endwert > 2,0 ng/ml.
  • Messbare Erkrankung: > 50 % Zunahme der Summe der Kreuzprodukte aller messbaren Läsionen oder Entwicklung neuer messbarer Läsionen. Die kurze Achse eines Ziellymphknotens muss mindestens 15 mm im Spiral-CT betragen, um als Zielläsion betrachtet zu werden
  • Nicht messbare (Knochen-)Erkrankung: Das Auftreten von zwei oder mehr neuen Aufnahmebereichen im Knochenscan (oder Natriumfluorid (NaF)-Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie (PET/CT)) im Einklang mit einer metastasierten Erkrankung im Vergleich zur vorherigen Bildgebung während der Kastration Therapie. Die erhöhte Aufnahme vorbestehender Läsionen im Knochenscan wird nicht als Progression gewertet, und mehrdeutige Ergebnisse müssen durch andere bildgebende Verfahren (z. Röntgen, CT oder MRT).
• Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid ist zulässig, aber die Teilnehmer müssen mindestens 28 Tage vor Tag 1 auf eine tägliche Kortikosteroiddosis entwöhnt werden, die nicht mehr als 5 mg Prednison täglich entspricht.
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 haben.

• Angemessene hämatologische, Nieren-, Leber- und Gerinnungsfunktion, nachgewiesen durch Folgendes innerhalb von 6 Wochen nach Tag 1:

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hämoglobin (HgB) >/= 9,0 g/dl (Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen keine Bluttransfusion erhalten haben)
  • Blutplättchen >/= 100.000 / mm3
  • Kreatinin </= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • Gesamtbilirubin </= 1,5 x ULN der Einrichtung ODER direktes Bilirubin </= ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) </= 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie und die PT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans (nur erforderlich für Teilnehmer, die eine Biopsie erhalten)
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) </= 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanstherapie und eine PTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung des Antikoagulans (nur erforderlich für Teilnehmer, die eine Biopsie erhalten)
• Keine bekannte Vorgeschichte von humanen Immunschwächeviren (HIV 1 und 2), humanem T-Zell-Leukämievirus Typ 1 (HTLV-1) oder aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C
• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von allen vorherigen Behandlungen entfernt sein und sich (bis < Grad 2) von der akuten Toxizität erholt haben, die dieser vorherigen Behandlung zugeschrieben wird, es sei denn, sie wird als chronisch angesehen
• Eine Untergruppe von Teilnehmern (6 Teilnehmer pro Behandlungsarm), die am führenden Standort der University of Wisconsin (UW) behandelt werden, muss bereit und in der Lage sein (nach Ansicht des behandelnden Arztes), sich zwei Forschungsbiopsien für die Prüfkomponente dieser Studie zu unterziehen.
• Eine Untergruppe von Teilnehmern (6 Teilnehmer pro Behandlungsarm), die am führenden UW-Standort behandelt werden, muss bereit sein, sich NaF-PET/CT-Scans für die Prüfkomponente dieser Studie zu unterziehen.
• Sexuell aktive Teilnehmer müssen bereit sein, während der Behandlungsdauer dieser Studie und vier Wochen nach der letzten DNA-Immunisierung Barriereverhütungsmethoden anzuwenden und keine Samen zu spenden
• Die Teilnehmer müssen über den experimentellen Charakter der Studie und ihre potenziellen Risiken informiert werden und müssen eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einwilligungserklärung unterzeichnen, in der sie ein solches Verständnis angeben

Ausschlusskriterien:

• Kleinzellige oder andere Variante (Nicht-Adenokarzinom) Prostatakrebs-Histologie, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass der Tumor PAP exprimiert
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder erhalten gleichzeitig eine andere Krebstherapie als die Standard-Androgenentzugstherapie
• Eine gleichzeitige Bisphosphonattherapie ist nicht ausgeschlossen, die Teilnehmer sollten jedoch während dieser Studie nicht mit einer Bisphosphonattherapie beginnen; diejenigen Teilnehmer, die bereits eine Bisphosphonattherapie erhalten, sollten mit der gleichen Dosierung und dem gleichen Zeitplan wie vor Studieneintritt fortfahren
• Rasch fortschreitende symptomatische metastatische Erkrankung, definiert durch den Bedarf an erhöhten Opioid-Analgetika innerhalb eines Monats nach der Registrierung für die Behandlung von Schmerzen, die auf eine metastatische Läsion von Prostatakrebs zurückzuführen sind; Teilnehmer, die Opioide erhalten, müssen eine Genehmigung des PI für die Berechtigung erhalten

• Die Behandlung mit einem der folgenden Medikamente innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 oder während der Studie ist verboten:

  • Systemische Kortikosteroide (in Dosen über dem Äquivalent von 5 mg Prednison täglich); Inhalative, intranasale oder topische Kortikosteroide sind akzeptabel
  • Prostatakrebs und spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • Ketoconazol
  • 5-α-Reduktase-Hemmer – Teilnehmer, die bereits vor 28 Tagen vor der Registrierung 5-α-Reduktase-Hemmer einnehmen, können diese Mittel während des gesamten Therapieverlaufs einnehmen, aber diese sollten nicht begonnen werden, während die Teilnehmer in der Studie sind
  • Diethylstilbesterin
  • Abirateron
  • Enzalutamid
  • Apalutamid
  • Radium 223 (Xofigo®)
  • Alle anderen hormonellen Mittel oder Nahrungsergänzungsmittel, die mit der Absicht der Krebsbehandlung verwendet werden, müssen vom PI auf Eignung überprüft werden
• Eine externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung ist verboten, oder die voraussichtliche Notwendigkeit einer Strahlentherapie (z. drohende pathologische Fraktur oder Kompression des Rückenmarks) innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung sind verboten
• Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie (z. B., aber nicht beschränkt auf Docetaxel, Mitoxantron, Cabazitaxel) innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung ist verboten
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem anderen Mittel, das auf einen anderen T-Zell-stimulierenden oder -hemmenden Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankungen
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderte, oder die eine aktuelle Pneumonitis haben
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf den Tetanus-Impfstoff
• Teilnehmer, die sich einer Splenektomie unterzogen haben oder bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde
• Die Teilnehmer dürfen keine anderen aktiven bösartigen Erkrankungen außer Hautkrebs ohne Melanom oder oberflächliches (nicht muskelinvasives) Karzinom der Blase haben. Teilnehmende mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten, die angemessen behandelt wurden und seit > 3 Jahren rezidivfrei sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis
• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette - Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Jede Antibiotikatherapie innerhalb von 1 Monat nach Tag 1 oder erwartete Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung
• Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Jeder andere medizinische Eingriff oder Zustand, der nach Ansicht des PI oder behandelnden Arztes die Sicherheit der Teilnehmer oder die Einhaltung der Studienanforderungen (einschließlich Biopsien) beeinträchtigen oder die Ergebnisse der Studie während des Behandlungszeitraums verfälschen könnte.
• Alle bekannten psychiatrischen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Die Teilnehmer können sich nicht gleichzeitig für andere Prüfbehandlungsstudien der Phase I, II oder III anmelden.