Vacina de DNA pTVG-HP com ou sem vacina de DNA pTVG-AR e Pembrolizumabe em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de próstata (adenocarcinoma da próstata)
• Doença metastática evidenciada pela presença de tecidos moles e/ou metástases ósseas em exames de imagem (TC de abdome/pelve, cintilografia óssea)

• Doença resistente à castração, definida da seguinte forma:

  • Todos os participantes devem ter recebido (e estar recebendo) tratamento padrão de tratamento de privação de androgênio (castração cirúrgica versus análogo de GnRH ou tratamento antagonista); os indivíduos que recebem análogo ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) devem continuar este tratamento durante todo o tempo deste estudo.
  • Os participantes podem ou não ter sido tratados anteriormente com antiandrogênicos não esteróides. Para os participantes previamente tratados com um antiandrógeno, eles devem estar sem uso de antiandrógeno por pelo menos 4 semanas (para flutamida, apalutamida, enzalutamida ou outros antagonistas de AR de 2ª geração) ou 6 semanas (para bicalutamida ou nilutamida) antes do registro. Além disso, os participantes que demonstram uma resposta de abstinência antiandrogênica, definida como um declínio > 25% no PSA dentro de 4-6 semanas após a interrupção de um antiandrogênico não esteróide, não são elegíveis até que o PSA suba acima do nadir observado após a retirada do antiandrógeno.
  • Os participantes devem ter um nível sérico castrado de testosterona (< 50 ng/dL) dentro de 6 semanas do dia 1

• Doença progressiva enquanto recebe terapia de privação de androgênio definida por qualquer um dos seguintes de acordo com os critérios de cintilografia óssea do Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) ou RECIST 1.1 durante ou após a conclusão da última terapia:

  • PSA: Pelo menos duas elevações consecutivas do PSA sérico, obtidas com intervalo mínimo de 1 semana, com valor final > 2,0 ng/mL.
  • Doença mensurável: > 50% de aumento na soma dos produtos cruzados de todas as lesões mensuráveis ​​ou desenvolvimento de novas lesões mensuráveis. O eixo curto de um linfonodo alvo deve ser de pelo menos 15 mm por TC espiral para ser considerado uma lesão alvo
  • Doença (óssea) não mensurável: o aparecimento de duas ou mais novas áreas de absorção na cintilografia óssea (ou tomografia computadorizada por emissão de pósitrons com fluoreto de sódio (NaF)) consistente com doença metastática em comparação com imagens anteriores durante a castração terapia. A captação aumentada de lesões pré-existentes na cintilografia óssea não será considerada progressão, e resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem (por exemplo, radiografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética).
• O tratamento prévio com abiraterona ou enzalutamida é permitido, mas os participantes devem ter desmamado para uma dose diária de corticosteroide equivalente a não mais que 5 mg de prednisona diariamente por pelo menos 28 dias antes do dia 1.
• Esperança de vida de pelo menos 6 meses
• Os participantes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

• Função hematológica, renal, hepática e de coagulação adequada conforme evidenciado pelo seguinte dentro de 6 semanas do dia 1:

  • Glóbulos Brancos (WBC) >/= 2000 / mm3
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >/= 1500 / mm3
  • Hemoglobina (HgB) >/= 9,0 gm/dL (Os participantes não devem ter recebido transfusão de sangue em 14 dias)
  • Plaquetas >/= 100.000 / mm3
  • Creatinina </= 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN)
  • Bilirrubina total </= 1,5 x LSN institucional OU bilirrubina direta </= LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • Aspartato Aminotransferase (AST), Alanina Aminotransferase (ALT) </= 2,5 x limite superior institucional do normal
  • Tempo de protrombina (PT) ou Razão normalizada internacional (INR) </= 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante e o PT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante (necessário apenas para participantes que recebem biópsia)
  • Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) </= 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante e um PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante (necessário apenas para participantes que recebem biópsia)
• Sem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV 1 e 2), vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) ou hepatite B ou C ativa
• Os participantes devem ter pelo menos 4 semanas de qualquer tratamento anterior e ter se recuperado (até < Grau 2) da toxicidade aguda atribuída a este tratamento anterior, a menos que seja considerada crônica
• Um subconjunto de participantes (6 participantes por braço de tratamento) tratados no principal local da Universidade de Wisconsin (UW) deve estar disposto e apto (na opinião do médico assistente) a se submeter a duas biópsias de pesquisa para o componente investigacional deste estudo.
• Um subconjunto de participantes (6 participantes por braço de tratamento) tratados no local principal da UW deve estar disposto a se submeter a exames NaF PET/CT para o componente investigativo deste estudo.
• Para os participantes sexualmente ativos, eles devem estar dispostos a usar métodos anticoncepcionais de barreira e abster-se de doar esperma durante o período de tratamento neste estudo e por quatro semanas após o último tratamento de imunização de DNA
• Os participantes devem ser informados sobre a natureza experimental do estudo e seus riscos potenciais, e devem assinar um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) indicando tal compreensão

Critério de exclusão:

• Histologia do câncer de próstata de células pequenas ou outra variante (não adenocarcinoma), a menos que haja evidência de que o tumor expressa PAP
• Os participantes não podem estar recebendo outros agentes em investigação ou recebendo terapia anticancerígena concomitante, além da terapia padrão de privação de andrógenos
• A terapia concomitante com bisfosfonatos não está excluída, no entanto, os participantes não devem iniciar a terapia com bisfosfonatos enquanto estiverem neste estudo; os participantes que já recebem terapia com bisfosfonatos devem continuar com a mesma dosagem e esquema de antes da entrada no estudo
• Doença metastática sintomática rapidamente progressiva, definida pela necessidade de aumento de analgésicos opioides dentro de um mês do registro para o tratamento da dor atribuída a uma lesão metastática de câncer de próstata; os participantes que recebem opioides devem receber a aprovação do PI para elegibilidade

• O tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 28 dias do dia 1, ou durante o estudo, é proibido:

  • Corticosteroides sistêmicos (em doses superiores ao equivalente a 5 mg de prednisona diariamente); corticoides inalatórios, intranasais ou tópicos são aceitáveis
  • Câncer de próstata e spes (PC-SPES)
  • Megestrol
  • cetoconazol
  • Inibidores da 5-α-redutase - participantes que já tomavam inibidores da 5-α-redutase antes de 28 dias antes do registro podem permanecer com esses agentes durante todo o curso da terapia, mas estes não devem ser iniciados enquanto os participantes estiverem no estudo
  • Dietilestilbesterol
  • abiraterona
  • Enzalutamida
  • Apalutamida
  • Rádio 223 (Xofigo®)
  • Qualquer outro agente hormonal ou suplemento usado com a intenção de tratamento do câncer deve ser revisado pelo PI para elegibilidade
• A radioterapia de feixe externo dentro de 4 semanas após o registro é proibida, ou a necessidade antecipada de radioterapia (por exemplo, fratura patológica iminente ou compressão da medula espinhal) dentro de 3 meses após o registro. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não ter tido pneumonia por radiação.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o registro é proibida
• Quimioterapia citotóxica anterior (por exemplo, mas não limitada a, docetaxel, mitoxantrona, cabazitaxel) dentro de 28 dias após o registro é proibida
• Tratamento prévio com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou com qualquer agente direcionado a outro receptor estimulador ou inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Participantes com histórico de doença autoimune com risco de vida
• Participantes com história de pneumonite não infecciosa que necessitou de tratamento com corticosteróides ou com pneumonia atual
• Participantes com histórico de reações alérgicas à vacina antitetânica
• Participantes submetidos a esplenectomia ou com diagnóstico de imunodeficiência
• Os participantes não devem ter outras doenças malignas ativas além de câncer de pele não melanoma ou carcinoma superficial (não invasivo do músculo) da bexiga. Participantes com histórico de outros tipos de câncer que foram adequadamente tratados e sem recorrência por > 3 anos são elegíveis.
• Participantes com metástases cerebrais conhecidas e/ou meningite carcinomatosa
• Participantes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Qualquer terapia antibiótica dentro de 1 mês a partir do dia 1, ou necessidade antecipada de terapia antibiótica dentro de 1 mês após o início do tratamento
• Participantes com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Qualquer outra intervenção ou condição médica que, na opinião do PI ou do médico assistente, possa comprometer a segurança do participante ou a adesão aos requisitos do estudo (incluindo biópsias) ou confundir os resultados do estudo durante o período de tratamento.
• Quaisquer transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Os participantes não podem ter inscrição simultânea em outros estudos de tratamento investigativo de fase I, II ou III.