LTBI 3HP 和 1HP 方案下的 SDR 风险

结核病 (TB) 仍然是最致命的传染病之一，2017 年估计有 1000 万新病例和 160 万死亡病例。 世界卫生组织 (WHO) 已将消除结核病作为公共卫生问题设定目标，目标是到 2035 年将结核病发病率和结核病死亡人数分别降低 90% 和 95%。 潜伏性结核感染 (LTBI) 是一种对结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫反应状态，没有临床表现的活动性结核病，有 10% 的风险发展为活动性结核病，因此已成为改善结核病控制和消除的关键目标。

LTBI 计划的有效性长期以来一直受到限制。 1999 年，从美国佐治亚州亚特兰大市中心人口获得的真实世界数据显示，接受异烟肼 (INH) 预防性治疗的受试者中只有 27% 完成了治疗。 一项 2016 年的荟萃分析包括 58 项研究中的 748,572 名受试者，也发现 LTBI 计划的完成情况不佳，治疗完成率为 60%。 随着利福喷汀 (RPT)（一种半衰期比利福平长得多的利福霉素）的引入，现代预防性方案（称为 3HP，包括 RPT 和 INH）的持续时间可缩短至每周 12 剂，完成率接近 90%。 然而，接受 3HP 的人中有 3.8% 会出现全身性药物反应 (SDR)。 严重不良事件 (AE) 和 SDR 的风险在 35 岁以上的受试者中甚至更高。

迄今为止，关于 3HP 治疗引起的 SDR 的危险因素或预测因素的发现很少。 在 35 名结核病患者在持续期治疗期间每周一次 RPT 治疗的药代动力学研究中，严重的 AE 与 RPT 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0~∞) 较高无关。 此外，没有研究报告每周一次 INH 治疗后的血浆 INH 水平或血浆 INH 水平与 AE 发展之间的关联。 在台湾疾病控制中心（TCDC）的支持下，自2016年起在台湾进行了一项前瞻性多中心观察研究，以研究异烟肼、异烟肼及其主要代谢物乙酰异烟肼（AcINH）和异烟肼血浆浓度之间的相关性。去乙酰利福喷丁 (DeAcRPT)。 129 例 LTBI 病例的初步结果表明，有 SDR 和无 SDR 的患者在给药后 6 小时或 24 小时（C6 或 C24）的 4 种化合物的血浆浓度相似，除了 C24 血浆 INH 浓度在特别提款权集团。 此外，广义估计方程 (GEE) 模型显示 C24 血浆 INH 水平与更高的 SDR 发展风险相关（OR [95% CI]：1.61 [1.15-2.25]， p = 0.006）。 相比之下，C24 血浆 RPT 水平与更高的 SDR 发展风险无关（OR [95% CI]：1.01 [1.00-1.02]， p = 0.218）。

3HP 方案是 WHO 推荐的 4 种 LTBI 方案之一，也可能是最有希望的方案，因为它方便，只需 12 剂。 随着其有效性的确立，关于 3HP 的主要关注点可能是其 AE。 研究估计，在与开放性结核病患者密切接触并接受 3HP 治疗的人中，有 4.9% 至 9.1% 因副作用而未能完成治疗。 8,10 在 3HP 方案中，SDR 通常与 RPT 相关，后者具有众所周知的副作用：流感样综合征。 此外，RPT 是一种较新的药物，鉴于与其他含 INH 的方案相比观察到更高的 SDR 率，因此它可能成为 SDR 的贡献者。 但也有学者对这一观点提出异议。 首先，一项使用 3HP 方案的研究表明，再次使用 RPT 并不一定会导致 SDR。 在同一研究中，再次服用利福喷丁比异烟肼的耐受性更好。 在另一项涉及每周一次 1200 毫克 RPT 作为活动性结核病持续治疗的研究中，没有 SDR 与 RPT 相关。 最后，在一项对 162 名接受剂量超过 15mg/kg/天的 RPT 的肺结核患者的研究中，没有患者出现 SDR。 在文献综述中，我们发现在描述 RPT 与流感样症状之间关联的报告中，RPT 通常与 INH 共同给药。 此外，在描述 INH 与流感样症状之间存在关联的案例中，这些关联均通过再次挑战得到证实。

尽管效果不如 RPT 广为人知，但 INH 也会导致流感样综合症。 在接受 INH（通常剂量为 300 毫克/天）的活动性结核病患者中，1%-9.8% 出现流感样综合症。 描述 INH 与流感样综合征之间关联的病例报告也已发表。 在 3HP 方案中，INH 剂量为 900 mg/周，没有关于在高于此剂量的单一 INH 剂量下发生 SDR 的病例比例的数据。

一些假设可能可以解释 3HP 治疗期间高 INH 剂量与 SDR 之间的关联。 首先，由于 INH 可以与细胞因子途径中的关键酶（如过氧化物酶）结合，高血浆水平的 INH 可能会激活由于低结合亲和力而在通常剂量的 INH 下未激活的途径。 其次，高血浆 INH 水平可能会干扰利福喷丁代谢物或与其相互作用，从而导致 SDR。 然而，利福喷丁不影响 INH 的药代动力学。 有趣的是，一项调查多替拉韦与每周一次 RPT 加 INH 之间的药物相互作用的研究还显示，在出现毒性的患者中，INH AUC 更高，在经历严重流感样综合征的两个病例中，INH 水平更高。 总之，我们的初步结果和最近的出版物支持 INH 和 SDR 发展之间的关联，因为 INH 药物水平，而不是 RPT 药物水平，被发现与 SDR 发展相关，并且在某些情况下症状持续时间短和快速消退可能表明快速代谢的药物是致病因子。

由于在 3HP 方案中使用了相当高剂量的 INH 和 RPT，并且安全性仍然是预防性治疗和计划推出中的一个大问题，因此采用了一种新方案，包括每日 INH 300 mg 和 RPT 600 mg（如果体重 <45.0，则为 450 mg kg) 一个月与 9H 在一项大型国际、开放标签 RCT 中进行了比较，该随机对照试验招募了 3000 名艾滋病病毒感染者，即所谓的 BRIEF TB 试验。 在随访期间，1HP 组和 9H 组的活动性结核病发病率分别为每 100 人年 0.65 和 0.67，表明超短程预防性治疗的非劣效性。 然而，1HP 方案 (2.9% [2.2 - 3.9%]) 的目标安全事件（肝脏、胃肠道、神经系统、皮肤或超敏反应）发生率低于 9H 方案（4.7% [3.6 - 6.0%]，4.7% [3.6 - 6.0%]， p = 0.016）。 服用 1HP 的人的治疗完成率明显更高（97 对 91%，p < 0.01）。 因为在 PREVENT TB 试验中，3HP 组的不良事件风险显着高于 9H 组，BRIEF TB 试验的初步结果表明，通过每天使用相对小剂量的 INH 和 RPT，1HP 方案，可以比 3HP 方案更耐受。

总之，以利福喷汀为基础的预防性治疗仍有许多未知数。 有必要进一步研究以巩固 INH 可能在 3HP 治疗期间的 SDR 发展中发挥作用的发现，以及评估 1HP 治疗的完成率和安全性概况。 因此，我们进行这项前瞻性多中心研究，以调查 1HP 下的 SDR 风险是否低于 3HP 下的风险。

研究假设：1HP 的 SDR 发生率低于 3HP

目标：

1. 比较 1HP 治疗和 3HP 治疗中 SDR 的风险
2. 探索 1HP 的副作用概况