Risiko von SDRs unter 3HP- und 1HP-Therapie für LTBI

Tuberkulose (TB) bleibt eine der tödlichsten Infektionskrankheiten mit geschätzten 10,0 Millionen Neuerkrankungen und 1,6 Millionen Todesfällen im Jahr 2017. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat sich zum Ziel gesetzt, TB als öffentliches Gesundheitsproblem zu eliminieren, mit dem Ziel, die TB-Inzidenz und die Zahl der TB-Todesfälle bis 2035 um 90 % bzw. 95 % zu reduzieren. Die latente Tuberkuloseinfektion (LTBI), ein Status einer anhaltenden Immunantwort auf die Stimulation durch Mycobacterium tuberculosis-Antigene ohne klinisch manifeste aktive TB, hat ein 10-prozentiges Risiko, zu aktiver TB zu führen, und hat sich daher als kritisches Ziel für die Verbesserung der TB-Kontrolle und -Eliminierung herausgestellt.

Die Wirksamkeit von LTBI-Programmen war lange Zeit begrenzt. Im Jahr 1999 zeigten reale Daten einer innerstädtischen Bevölkerung in Atlanta, Georgia, USA, dass nur 27 % der Personen, die eine präventive Therapie mit Isoniazid (INH) erhielten, ihre Behandlung abschlossen. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 mit 748.572 Probanden in 58 Studien ergab ebenfalls einen schlechten Abschluss von LTBI-Programmen mit einer Behandlungsabschlussrate von 60 %. Mit der Einführung von Rifapentin (RPT), einem Rifamycin mit viel längerer Halbwertszeit als Rifampin, konnte die Dauer eines modernen präventiven Regimes namens 3HP, das RPT und INH umfasst, auf 12 wöchentlich verabreichte Dosen verkürzt werden, wobei die Abschlussrate 90 % erreicht. Bei 3,8 % der mit 3HP behandelten Patienten treten jedoch systemische Arzneimittelreaktionen (SDRs) auf. Das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse (AE) und SDRs ist bei Personen über 35 Jahren sogar noch höher.

Bisher wurde wenig über die Risikofaktoren oder Prädiktoren von SDRs aufgrund einer 3HP-Therapie entdeckt. In einer pharmakokinetischen Studie zur einmal wöchentlichen RPT-Behandlung bei 35 TB-Patienten während der Therapie in der Fortsetzungsphase waren schwerwiegende UE nicht mit einer höheren Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0~∞) von RPT verbunden. Darüber hinaus wurde in keiner Studie über Plasma-INH-Spiegel nach einmal wöchentlicher INH-Behandlung oder den Zusammenhang zwischen Plasma-INH-Spiegel und der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen berichtet. Unter der Unterstützung des Taiwan Centers for Disease Control (TCDC) wurde in Taiwan seit 2016 eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie durchgeführt, um die Korrelation zwischen SDRs und Plasmakonzentrationen von INH, RPT und ihren Hauptmetaboliten – Acetyl-Isoniazid (AcINH) und – zu untersuchen Desacetyl-Rifapentin (DeAcRPT). Vorläufige Ergebnisse von 129 LTBI-Fällen zeigten, dass diejenigen mit SDRs und diejenigen ohne SDRs entweder nach 6 oder 24 Stunden nach der Einnahme ähnliche Plasmakonzentrationen der 4 Verbindungen aufwiesen (C6 oder C24), mit der Ausnahme, dass die C24-Plasma-INH-Konzentration signifikant höher war SDRs-Gruppe. Darüber hinaus zeigte das GEE-Modell (Generalized Estimating Equation), dass der C24-Plasma-INH-Spiegel mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von SDR assoziiert war (OR [95 %-KI]: 1,61 [1,15–2,25], p = 0,006). Im Gegensatz dazu war der C24-Plasma-RPT-Spiegel nicht mit einem höheren Risiko der SDR-Entwicklung assoziiert (OR [95 %-KI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Das 3HP-Regime gehört zu den vier LTBI-Regimen, die von der WHO empfohlen werden, und ist aufgrund seiner Bequemlichkeit wahrscheinlich auch das vielversprechendste Regime, da nur 12 Dosen erforderlich sind. Da seine Wirksamkeit gut etabliert ist, könnten die UEs die größte verbleibende Sorge in Bezug auf 3HP sein. Studien haben geschätzt, dass 4,9 % bis 9,1 % derjenigen, die in engem Kontakt mit Patienten mit offener TB standen und 3HP erhielten, die Behandlung aufgrund der Nebenwirkungen nicht abschlossen.8,10 Während des 3HP-Regimes wurden SDRs im Allgemeinen mit RPT in Verbindung gebracht, das eine bekannte Nebenwirkung hat: das grippeähnliche Syndrom. Darüber hinaus ist RPT ein neuerer Wirkstoff, der möglicherweise zu SDRs beiträgt, da im Vergleich zu anderen INH-haltigen Regimen eine höhere SDR-Rate beobachtet wurde. Einige Gelehrte haben jedoch gegen diesen Punkt argumentiert. Erstens zeigte eine Studie mit dem 3HP-Regime, dass eine erneute Provokation mit RPT nicht unbedingt zu SDRs führte. In derselben Studie wurde Rifapentin bei erneuter Provokation besser vertragen als Isoniazid. In einer anderen Studie mit 1200 mg RPT einmal wöchentlich als Fortsetzungstherapie bei aktiver TB waren keine SDRs mit RPT verbunden. Schließlich entwickelte in einer Studie mit 162 Patienten mit Lungentuberkulose, die RPT mit einer Dosierung von mehr als 15 mg/kg täglich erhielten, kein Patient SDRs. Bei der Literaturrecherche entdeckten wir, dass unter den Berichten, die einen Zusammenhang zwischen RPT und grippeähnlichen Symptomen beschreiben, RPT häufig zusammen mit INH verabreicht wurde. Darüber hinaus wurden in Fällen, in denen eine Assoziation zwischen INH und grippeähnlichen Symptomen beschrieben wurde, die Assoziationen alle mit einer erneuten Provokation nachgewiesen.

Obwohl die Wirkung weniger bekannt ist als die von RPT, kann INH auch zu einem grippeähnlichen Syndrom führen. Von den Patienten mit aktiver TB, die INH erhielten, normalerweise mit einer Dosis von 300 mg/Tag, 1 % bis 9,8 % ein grippeähnliches Syndrom entwickelt. Es wurden auch Fallberichte veröffentlicht, die den Zusammenhang zwischen INH und einem grippeähnlichen Syndrom beschreiben. Beim 3HP-Regime beträgt die INH-Dosierung 900 mg/Woche, und es liegen keine Daten über den Anteil der Fälle vor, die SDRs unter einer höheren INH-Dosierung entwickeln.

Einige Hypothesen könnten möglicherweise den Zusammenhang zwischen der hohen INH-Dosis und SDRs während der 3HP-Therapie erklären. Erstens, da INH an Schlüsselenzyme in Zytokinwegen wie Peroxidase binden könnte, kann ein hoher INH-Plasmaspiegel Wege aktivieren, die aufgrund der geringen Bindungsaffinität unter der üblichen INH-Dosis nicht aktiviert werden. Zweitens kann der hohe Plasma-INH-Spiegel den Rifapentin-Metaboliten stören oder mit ihm interagieren, was zu SDRs führt. Rifapentin hatte jedoch keinen Einfluss auf die INH-Pharmakokinetik. Interessanterweise zeigte eine Studie, in der die Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Dolutegravir und einmal wöchentlicher RPT plus INH untersucht wurden, auch eine höhere INH-AUC bei denjenigen, die Toxizitäten entwickelten, und einen höheren INH-Spiegel bei zwei Fällen mit schwerem grippeähnlichem Syndrom. Zusammenfassend unterstützen unsere vorläufigen Ergebnisse und jüngsten Veröffentlichungen den Zusammenhang zwischen INH- und SDR-Entwicklung, da festgestellt wurde, dass der INH-Medikamentenspiegel und nicht der RPT-Medikamentenspiegel mit der SDR-Entwicklung assoziiert ist, und die kurze Dauer und das schnelle Abklingen der Symptome in einigen Fällen möglicherweise deuten darauf hin, dass ein schnell metabolisierter Wirkstoff der Erreger war.

Da im 3HP-Regime ziemlich hohe Dosen von INH und RPT verwendet werden und die Sicherheit ein großes Anliegen bei der präventiven Therapie und Programmeinführung bleibt, wird ein neues Regime, bestehend aus täglich 300 mg INH und 600 mg RPT (450 mg bei einem Körpergewicht <45,0 kg) für einen Monat mit 9H in einer großen internationalen, offenen randomisierten kontrollierten Studie, an der 3000 Menschen mit HIV teilnahmen, der sogenannten BRIEF-TB-Studie, verglichen. Während der Nachbeobachtung betrug die Inzidenz aktiver TB 0,65 vs. 0,67 pro 100 Personenjahre in der 1HP- bzw. 9H-Gruppe, was die Nicht-Unterlegenheit der ultrakurzen präventiven Therapie zeigt. Allerdings war die Inzidenzrate gezielter Sicherheitsereignisse (Leber, Magen-Darm, neurologische, Haut oder Überempfindlichkeit) bei der 1HP-Therapie niedriger (2,9 % [2,2 – 3,9 %]) als bei der 9H-Therapie (4,7 % [3,6 – 6,0 %], p = 0,016). Die Abschlussraten der Behandlung waren bei Personen, die 1HP einnahmen, signifikant höher (97 vs. 91 %, p < 0,01). Da in der PREVENT-TB-Studie die 3HP-Gruppe ein signifikant höheres Risiko für Nebenwirkungen hatte als die 9H-Gruppe, deuten die vorläufigen Ergebnisse der BRIEF-TB-Studie darauf hin, dass bei täglicher Anwendung einer relativ geringen Dosis sowohl für INH als auch für RPT, das 1HP-Regime, kann erträglicher sein als eine 3HP-Therapie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es in der präventiven Therapie auf Rifapentin-Basis noch so viele Unbekannte gibt. Weitere Studien sind notwendig, um die Feststellung zu festigen, dass INH eine Rolle bei der Entwicklung von SDRs während der 3HP-Therapie spielen kann, sowie um die Abschlussrate und das Sicherheitsprofil der 1HP-Therapie zu bewerten. Daher führen wir diese prospektive multizentrische Studie durch, um zu untersuchen, ob das Risiko von SDRs unter 1HP geringer ist als das unter 3HP.

Forschungshypothese: 1HP hat eine niedrigere Inzidenzrate von SDRs als 3HP

Ziele:

1. Vergleich des SDR-Risikos in der 1HP-Behandlung und in der 3HP-Behandlung
2. Um das Nebenwirkungsprofil von 1HP zu untersuchen