SDR-oikeuksien riski alle 3HP:n ja 1HP:n hoito-ohjelmassa LTBI:lle

Tuberkuloosi (TB) on edelleen yksi tappavimmista tartuntataudeista: vuonna 2017 arviolta 10,0 miljoonaa uutta tapausta ja 1,6 miljoonaa kuolemantapausta. Maailman terveysjärjestö (WHO) on asettanut tavoitteeksi poistaa tuberkuloosin kansanterveysongelmana ja pyrkiä vähentämään tuberkuloosin ilmaantuvuutta ja tuberkuloosikuolemien määrää 90 % ja 95 % vuoteen 2035 mennessä. Piilevä tuberkuloosiinfektio (LTBI), pysyvä immuunivasteen tila Mycobacterium tuberculosis -antigeenien stimulaatiolle ilman kliinisesti ilmenevää aktiivista tuberkuloosia, on 10 %:n riski edetä aktiiviseksi tuberkuloosiksi, ja se on siten noussut kriittiseksi tavoitteeksi tuberkuloosin hallinnan ja eliminoinnin parantamiseksi.

LTBI-ohjelmien tehokkuus on ollut pitkään rajallinen. Vuonna 1999 todelliset tiedot, jotka saatiin Atlantan, Georgian osavaltion, Yhdysvaltojen kantakaupungin väestöstä, paljastivat, että vain 27 % ennaltaehkäisevää isoniatsidihoitoa (INH) saaneista sai hoidon loppuun. Vuoden 2016 meta-analyysissä, johon sisältyi 748 572 koehenkilöä 58 tutkimuksessa, havaittiin myös LTBI-ohjelmien huono suorittaminen 60 prosentin hoidon päättymisasteella. Rifapentiinin (RPT), rifamysiinin, jolla on paljon pidempi puoliintumisaika kuin rifampiinilla, käyttöönoton myötä nykyaikaisen ennaltaehkäisevän 3HP-hoito-ohjelman, joka sisältää RPT:tä ja INH:ta, kestoa voitaisiin lyhentää 12 annokseen, jotka annetaan viikoittain, jolloin valmistumisaste oli lähellä 90%. Kuitenkin 3,8 % 3HP:tä saaneista kokee systeemisiä lääkereaktioita (SDR). Vakavien haittavaikutusten (AE) ja SDR:ien riski on vielä suurempi yli 35-vuotiailla.

Tähän mennessä 3HP-hoidon aiheuttamien SDR:ien riskitekijöistä tai ennustajista on havaittu vain vähän. Farmakokinetiikkatutkimuksessa, jossa RPT-hoitoa käytettiin kerran viikossa 35 tuberkuloosipotilaalla jatkovaiheen hoidon aikana, vakavia haittavaikutuksia ei liittynyt RPT:n plasman pitoisuus-aikakäyrän (AUC0~∞) alapuolelle. Lisäksi tutkimuksissa ei ole raportoitu plasman INH-tasoista kerran viikossa annettavan INH-hoidon jälkeen tai plasman INH-tason ja AE-kehityksen välisestä yhteydestä. Taiwanin tautientorjuntakeskusten (TCDC) tuella Taiwanissa tehtiin vuodesta 2016 lähtien prospektiivinen monikeskustutkimus, jossa tutkittiin SDR:n ja INH:n, RPT:n ja niiden tärkeimpien metaboliittien - asetyyli-isoniatsidin (AcINH) ja plasman pitoisuuksien välistä korrelaatiota. desasetyyli-rifapentiini (DeAcRPT). Alustavat tulokset 129 LTBI-tapauksesta osoittivat, että niillä, joilla oli SDR ja joilla ei ollut SDR:iä, oli samanlaiset 4 yhdisteen plasmapitoisuudet joko 6 tai 24 tunnin kuluttua annoksesta (C6 tai C24), paitsi että C24-plasman INH-pitoisuus oli merkittävästi korkeampi SDR-ryhmä. Lisäksi yleistetty estimointiyhtälön (GEE) malli paljasti, että C24 plasman INH-taso liittyi korkeampaan riskiin SDR:n kehittymiseen (OR [95 % CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Sitä vastoin C24 plasman RPT-tasoon ei liittynyt suurempi riski SDR:n kehittymiseen (OR [95 % CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

3HP-hoito on yksi WHO:n suosittelemista neljästä LTBI-hoito-ohjelmasta, ja se on myös luultavasti lupaavin hoito-ohjelma mukavuutensa vuoksi, sillä vaaditaan vain 12 annosta. Koska sen tehokkuus on vakiintunut, suurin jäljellä oleva 3HP:n huolenaihe voi olla sen haittavaikutukset. Tutkimukset ovat arvioineet, että 4,9–9,1 % potilaista, jotka olivat läheisessä kosketuksessa avoimen tuberkuloosipotilaiden kanssa ja jotka saivat 3HP:tä, eivät pystyneet suorittamaan hoito-ohjelmaa loppuun sivuvaikutusten vuoksi.8,10 3HP-hoidon aikana SDR:t on yleensä yhdistetty RPT:hen, jolla on hyvin tunnettu sivuvaikutus: flunssan kaltainen oireyhtymä. Lisäksi RPT on uudempi aine, mikä tekee siitä mahdollisen SDR:n edistäjän, koska havaittiin korkeampi SDR-aste verrattuna muihin INH:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin. Jotkut tutkijat ovat kuitenkin vastustaneet tätä asiaa. Ensinnäkin yksi tutkimus, jossa käytettiin 3HP-hoitoa, osoitti, että RPT:n uudelleenkäsittely ei välttämättä johtanut SDR:iin. Samassa tutkimuksessa rifapentiini oli paremmin siedetty kuin isoniatsidi uudelleenaltistuksen yhteydessä. Toisessa tutkimuksessa, jossa 1200 mg RPT:tä kerran viikossa jatkohoitona aktiiviselle tuberkuloosille, RPT:hen ei liittynyt SDR:itä. Lopuksi tutkimuksessa, johon osallistui 162 keuhkotuberkuloosipotilasta, jotka saivat RPT:tä yli 15 mg/kg päivittäinen annoksella, kenellekään potilaalle ei kehittynyt SDR:itä. Kirjallisuuskatsauksessa havaitsimme, että RPT:n ja flunssan kaltaisten oireiden välistä yhteyttä kuvaavien raporttien joukossa RPT:tä annettiin yleisesti yhdessä INH:n kanssa. Lisäksi tapauksissa, joissa kuvattiin yhteyttä INH:n ja flunssan kaltaisten oireiden välillä, kaikki yhteydet todistettiin uudelleenaltistamisella.

Vaikka INH on vähemmän tunnettu vaikutus kuin RPT:llä, se voi myös johtaa flunssan kaltaiseen oireyhtymään. Aktiivista tuberkuloosia sairastavista potilaista, jotka saivat INH:ta, tavallisesti annoksella 300 mg/vrk, 1–9,8 % kehittyi flunssan kaltainen oireyhtymä. Myös tapausraportteja, jotka kuvaavat INH:n ja flunssan kaltaisen oireyhtymän välistä yhteyttä, on julkaistu. 3HP-ohjelmassa INH-annos on 900 mg/viikko, eikä ole olemassa tietoja tapauksista, joissa SDR kehittyy tätä korkeammalla yksittäisellä INH-annoksella.

Jotkut hypoteesit voisivat mahdollisesti selittää yhteyden suuren INH-annoksen ja SDR:ien välillä 3HP-hoidon aikana. Ensinnäkin, koska INH voisi sitoutua avainentsyymeihin sytokiinireiteissä, kuten peroksidaasissa, korkea INH:n taso plasmassa voi aktivoida reittejä, jotka eivät aktivoidu tavallisella INH-annoksella alhaisen sitoutumisaffiniteetin vuoksi. Toiseksi korkea plasman INH-taso voi häiritä rifapentiinin metaboliittia tai olla vuorovaikutuksessa sen kanssa, mikä johtaa SDR:iin. Rifapentiini ei kuitenkaan vaikuttanut INH:n farmakokinetiikkaan. Mielenkiintoista on, että tutkimus, jossa tutkittiin lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia dolutegraviirin ja kerran viikossa tapahtuvan RPT:n plus INH:n välillä, paljasti myös korkeamman INH:n AUC:n niillä, joille kehittyi toksisuutta, ja korkeamman INH-tason kahdella tapauksella, joilla oli vaikea flunssan kaltainen oireyhtymä. Yhteenvetona voidaan todeta, että alustavat tuloksemme ja viimeaikaiset julkaisumme tukevat yhteyttä INH:n ja SDR:n kehityksen välillä, koska INH-lääketason eikä RPT-lääketason havaittiin liittyvän SDR:n kehitykseen, ja oireiden lyhytkestoisuus ja nopea häviäminen joissakin tapauksissa saattaa osoittavat, että nopeasti metaboloituva lääke oli aiheuttaja.

Koska 3HP-ohjelmassa käytetään melko suuria INH- ja RPT-annoksia ja turvallisuus on edelleen suuri huolenaihe ennaltaehkäisevässä hoidossa ja ohjelmien käyttöönotossa, uusi hoito-ohjelma, joka koostuu päivittäisistä INH-annoksista 300 mg ja RPT 600 mg (450 mg, jos ruumiinpaino <45,0). kg) yhden kuukauden ajan verrattiin 9H:aan suuressa kansainvälisessä avoimessa RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 3 000 HIV-potilasta, niin sanotussa BRIEF TB -tutkimuksessa. Seurannan aikana aktiivisen tuberkuloosin ilmaantuvuus oli 0,65 vs. 0,67 100 henkilötyövuotta kohden 1HP- ja 9H-ryhmissä, mikä osoittaa, että ennaltaehkäisevän hoidon ultralyhyt kurssi ei ole huonompi. Kohdennettujen turvallisuustapahtumien (maksa-, maha-suolikanavan, neurologiset, iho- tai yliherkkyysoireet) ilmaantuvuus oli kuitenkin pienempi 1HP-hoito-ohjelmalla (2,9 % [2,2 - 3,9 %) kuin 9H-ohjelmalla (4,7 % [3,6 - 6,0 %), p = 0,016). Hoidon loppuunsaattaminen oli merkittävästi korkeampi 1HP:tä käyttävillä (97 vs. 91 %, p < 0,01). Koska PREVENT TB -tutkimuksessa 3HP-ryhmällä oli merkittävästi suurempi haittatapahtumien riski kuin 9H-ryhmässä, LYHYEN tuberkuloositutkimuksen alustavat tulokset viittaavat siihen, että kun päivittäin käytetään suhteellisen pientä annosta sekä INH:lle että RPT:lle, 1HP-ohjelma voi olla siedettävämpi kuin 3HP-ohjelma.

Yhteenvetona voidaan todeta, että rifapentiinipohjaisessa ennaltaehkäisevässä hoidossa on edelleen niin paljon tuntemattomia. Lisätutkimukset ovat tarpeen sen havainnon vahvistamiseksi, että INH:lla voi olla rooli SDR:ien kehittymisessä 3HP-hoidon aikana, sekä 1HP-hoidon päättymisasteen ja turvallisuusprofiilin arvioimiseksi. Siksi teemme tämän tulevan monikeskustutkimuksen selvittääksemme, onko SDR:n riski alle 1HP:n pienempi kuin 3HP:n riski.

Tutkimushypoteesi: 1HP:llä on pienempi SDR:n ilmaantuvuus kuin 3HP:llä

Tavoitteet:

1. Vertaa SDR-riskiä 1HP-hoidossa ja 3HP-hoidossa
2. Tutkiaksesi 1HP:n sivuvaikutusprofiilia