Risk för SDR under 3HP och 1HP regimen för LTBI

Tuberkulos (TB) är fortfarande en av de dödligaste infektionssjukdomarna, med uppskattningsvis 10,0 miljoner nya fall och 1,6 miljoner dödsfall under 2017. Världshälsoorganisationen (WHO) har satt som mål att eliminera TB som ett folkhälsoproblem, med målet att uppnå 90 % och 95 % minskningar av TB-incidensen och antalet TB-dödsfall till 2035. Latent tuberkulosinfektion (LTBI), en status av ihållande immunsvar på stimulering av Mycobacterium tuberculosis-antigener utan kliniskt manifest aktiv tuberkulos, har en 10 % risk att utvecklas till aktiv tuberkulos och har därmed framstått som ett kritiskt mål för att förbättra tuberkuloskontroll och eliminering.

Effektiviteten av LTBI-program har länge varit begränsad. År 1999 avslöjade verkliga data från en befolkning i innerstaden i Atlanta, Georgia i USA att endast 27 % av patienterna som fick isoniazid (INH) förebyggande behandling slutförde sin behandling. En metaanalys från 2016 som inkluderade 748 572 försökspersoner i 58 studier fann också dåligt slutförande av LTBI-program, med en 60%-ig behandlingsavslutning. Med introduktionen av rifapentin (RPT), ett rifamycin med mycket längre halveringstid än rifampin, kunde varaktigheten av en modern förebyggande kur som kallas 3HP innefattande RPT och INH förkortas till 12 doser administrerade varje vecka, med fullbordandegraden närmar sig 90 %. Emellertid upplever 3,8 % av de som får 3HP systemiska läkemedelsreaktioner (SDR). Riskerna för allvarliga biverkningar (AE) och SDR är ännu högre bland försökspersoner >35 år.

Hittills har lite upptäckts angående riskfaktorer eller prediktorer för SDR på grund av 3HP-terapi. I en farmakokinetikstudie av RPT-behandling en gång i veckan hos 35 TB-patienter under fortsättningsfasens terapi, var allvarliga biverkningar inte kopplade till ett högre område under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC0~∞) för RPT. Dessutom har inga studier rapporterat om plasma-INH-nivåer efter INH-behandling en gång i veckan eller sambandet mellan plasma-INH-nivåer och AE-utveckling. Under stöd av Taiwan Centers for Disease Control (TCDC) har en prospektiv multicenter observationsstudie genomförts i Taiwan sedan 2016 för att undersöka korrelationen mellan SDR och plasmakoncentrationer av INH, RPT och deras huvudmetaboliter - acetyl-isoniazid (AcINH) och desacetyl-rifapentin (DeAcRPT). Preliminära resultat från 129 LTBI-fall visade att de med SDR och de utan SDR hade liknande plasmakoncentrationer av de 4 föreningarna antingen efter dos 6 eller 24 timmar (C6 eller C24), förutom att C24-plasma INH-koncentrationen var signifikant högre i SDR-gruppen. Dessutom avslöjade en generaliserad skattningsekvationsmodell (GEE) att C24-plasma INH-nivån var associerad med en högre risk för SDR-utveckling (ELLER [95% KI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Däremot var C24 plasma RPT-nivån inte associerad med en högre risk för SDR-utveckling (ELLER [95 % KI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

3HP-regimen är bland de fyra regimerna för LTBI som rekommenderas av WHO och är också förmodligen den mest lovande regimen på grund av dess bekvämlighet, med endast 12 doser som krävs. Med dess effektivitet väl etablerad, kan den största kvarstående oro angående 3HP vara dess AE. Studier har uppskattat att 4,9 % till 9,1 % av de som var i nära kontakt med patienter med öppen TB och som fick 3HP misslyckades med att fullfölja behandlingen på grund av biverkningarna.8,10 Under 3HP-kuren har SDR i allmänhet kopplats till RPT, som har en välkänd biverkning: influensaliknande syndrom. Dessutom är RPT ett nyare medel, vilket gör det till en möjlig bidragande orsak till SDR med tanke på att en högre SDR-frekvens observerades jämfört med andra INH-innehållande regimer. Vissa forskare har dock argumenterat mot denna punkt. För det första visade en studie som använde 3HP-kuren att återupptagning med RPT inte nödvändigtvis ledde till SDR. I samma studie tolererades rifapentin bättre än isoniazid vid återinsättning. I en annan studie som involverade 1200 mg RPT en gång i veckan som fortsättningsbehandling för aktiv TB, var inga SDR kopplade till RPT. Slutligen, i en studie av 162 lung-TB-patienter som fick RPT med en dos på mer än 15 mg/kg dagligen, utvecklade inga patienter SDR. I litteraturgenomgången upptäckte vi att bland rapporter som beskriver ett samband mellan RPT och influensaliknande symtom, administrerades RPT vanligtvis samtidigt med INH. Dessutom, i fall som beskrev ett samband mellan INH och influensaliknande symtom, bevisades alla sambanden med återutmaning.

Även om en mindre känd effekt än den av RPT, kan INH också leda till influensaliknande syndrom. Av patienterna med aktiv tuberkulos som fick INH, vanligtvis med en dos på 300 mg/dag, 1 %-9,8 % utvecklat influensaliknande syndrom. Fallrapporter som beskriver sambandet mellan INH och influensaliknande syndrom har också publicerats. I 3HP-regimen är INH-dosen 900 mg/vecka, och det finns inga data om andelen fall som utvecklar SDR under en enda INH-dos högre än detta.

Vissa hypoteser kan möjligen förklara sambandet mellan den höga INH-dosen och SDR under 3HP-behandling. För det första, eftersom INH kunde binda till nyckelenzymer i cytokinvägar såsom peroxidas, kan en hög plasmanivå av INH aktivera vägar som inte aktiveras under vanlig dos av INH på grund av låg bindningsaffinitet. För det andra kan den höga plasma-INH-nivån interferera med eller interagera med rifapentinmetaboliten, vilket resulterar i SDR. Rifapentin påverkade dock inte INHs farmakokinetik. Intressant nog visade en studie som undersökte läkemedelsinteraktioner mellan dolutegravir och RPT plus INH en gång i veckan också en högre INH AUC bland dem som utvecklar toxicitet och en högre INH-nivå bland två fall som upplever allvarligt influensaliknande syndrom. Sammanfattningsvis stöder våra preliminära resultat och senaste publikationer sambandet mellan INH- och SDR-utveckling eftersom INH-läkemedelsnivån, snarare än RPT-läkemedelsnivån, upptäcktes vara associerad med SDR-utvecklingen, och den korta varaktigheten och den snabba upplösningen av symtom i vissa fall kan indikerar att ett snabbt metaboliserat läkemedel var orsaksmedlet.

Eftersom ganska höga doser av INH och RPT används i 3HP-regimen och säkerheten förblir ett stort problem vid förebyggande terapi och programutrullning, är en ny regim bestående av daglig INH 300 mg och RPT 600 mg (450 mg om kroppsvikt <45,0) kg) under en månad jämfördes med 9H i en stor internationell, öppen RCT som registrerade 3000 personer som lever med HIV, den så kallade BRIEF TB-studien. Under uppföljningen var incidensen av aktiv TB 0,65 mot 0,67 per 100 årsverken i 1HP- respektive 9H-grupperna, vilket visar på non-inferiority av den ultrakorta kuren av förebyggande terapi. Incidensen av riktade säkerhetshändelser (lever, gastrointestinala, neurologiska, hud eller överkänslighet) var dock lägre med 1HP-kuren (2,9 % [2,2 - 3,9 %) än med 9H-kuren (4,7 % [3,6 - 6,0 %], p = 0,016). Behandlingsgraden var signifikant högre bland personer som tog 1HP (97 vs. 91 %, p < 0,01). Eftersom 3HP-gruppen i PREVENT TB-studien hade en signifikant högre risk för biverkningar än 9H-gruppen, tyder de preliminära resultaten av BRIEF TB-studien på att genom daglig användning av en relativt liten dos för både INH och RPT, 1HP-regimen, kan vara mer tolerabel än 3HP-kuren.

Sammanfattningsvis finns det fortfarande så många okända saker inom rifapentinbaserad förebyggande behandling. Ytterligare studier är nödvändiga för att befästa upptäckten att INH kan spela en roll i utvecklingen av SDR under 3HP-terapi, samt för att utvärdera fullbordandegraden och säkerhetsprofilen för 1HP-terapi. Därför genomför vi denna prospektiva multicenterstudie för att undersöka om risken för SDR under 1HP är lägre än den under 3HP.

Forskningshypotes: 1HP har en lägre incidens av SDR än 3HP

Mål:

1. Att jämföra risken för SDR vid 1HP-behandling och vid 3HP-behandling
2. För att utforska biverkningsprofilen för 1HP