Risque de SDR sous 3HP et 1HP Régime pour LTBI

La tuberculose (TB) reste l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières, avec environ 10,0 millions de nouveaux cas et 1,6 million de décès en 2017. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) s'est fixé pour objectif d'éliminer la tuberculose en tant que problème de santé publique, visant à atteindre des réductions de 90 % et 95 % de l'incidence de la tuberculose et du nombre de décès dus à la tuberculose d'ici 2035. L'infection tuberculeuse latente (ITBL), un état de réponse immunitaire persistante à la stimulation par les antigènes de Mycobacterium tuberculosis sans TB active cliniquement manifeste, a un risque de 10 % d'évoluer vers une TB active et est donc devenue une cible essentielle pour améliorer le contrôle et l'élimination de la TB.

L'efficacité des programmes d'ITL a longtemps été limitée. En 1999, des données réelles obtenues auprès d'une population du centre-ville d'Atlanta, en Géorgie, aux États-Unis, ont révélé que seuls 27 % des sujets recevant un traitement préventif à l'isoniazide (INH) avaient terminé leur traitement. Une méta-analyse de 2016 portant sur 748 572 sujets dans 58 études a également révélé un mauvais achèvement des programmes d'ITL, avec un taux d'achèvement du traitement de 60 %. Avec l'introduction de la rifapentine (RPT), une rifamycine avec une demi-vie beaucoup plus longue que la rifampicine, la durée d'un schéma préventif moderne appelé 3HP comprenant RPT et INH pourrait être raccourcie à 12 doses administrées par semaine, avec un taux d'achèvement approchant 90 %. Cependant, 3,8 % des personnes recevant du 3HP présentent des réactions médicamenteuses systémiques (RDS). Les risques d'événements indésirables (EI) graves et de SDR sont encore plus élevés chez les sujets de plus de 35 ans.

À ce jour, peu de choses ont été découvertes concernant les facteurs de risque ou les prédicteurs de SDR dus à la thérapie 3HP. Dans une étude pharmacocinétique d'un traitement par RPT une fois par semaine chez 35 patients TB pendant la phase d'entretien, les EI graves n'étaient pas liés à une aire plus élevée sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC0~∞) de RPT. De plus, aucune étude n'a fait état des taux plasmatiques d'INH après un traitement à l'INH une fois par semaine ou de l'association entre le taux plasmatique d'INH et le développement d'EI. Sous le soutien des Taiwan Centers for Disease Control (TCDC), une étude observationnelle multicentrique prospective a été menée à Taiwan depuis 2016 pour étudier la corrélation entre les SDR et les concentrations plasmatiques d'INH, de RPT et de leurs principaux métabolites - l'acétyl-isoniazide (AcINH) et désacétyl-rifapentine (DeAcRPT). Les résultats préliminaires de 129 cas d'ITL ont montré que ceux avec des SDR et ceux sans SDR avaient des concentrations plasmatiques similaires des 4 composés à 6 ou 24 heures après la dose (C6 ou C24), sauf que la concentration plasmatique d'INH C24 était significativement plus élevée dans le Groupe des SDR. De plus, le modèle d'équation d'estimation généralisée (GEE) a révélé que le taux plasmatique d'INH C24 était associé à un risque plus élevé de développement de SDR (OR [IC 95 %] : 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). En revanche, le niveau de RPT plasmatique C24 n'était pas associé à un risque plus élevé de développement de SDR (OR [IC 95 %] : 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Le régime 3HP fait partie des quatre régimes recommandés par l'OMS pour l'ITL et est également probablement le régime le plus prometteur en raison de sa commodité, avec seulement 12 doses requises. Avec son efficacité bien établie, la principale préoccupation restante concernant 3HP peut être ses effets indésirables. Des études ont estimé que 4,9 % à 9,1 % des personnes en contact étroit avec des patients atteints de tuberculose ouverte et qui ont reçu 3HP n'ont pas terminé le traitement en raison des effets secondaires.8,10 Pendant le régime 3HP, les SDR ont généralement été associés à la RPT, qui a un effet secondaire bien connu : le syndrome pseudo-grippal. De plus, le RPT est un agent plus récent, ce qui en fait un contributeur possible aux SDR étant donné qu'un taux de SDR plus élevé a été observé par rapport aux autres schémas thérapeutiques contenant de l'INH. Certains savants, cependant, se sont opposés à ce point. Tout d'abord, une étude utilisant le régime 3HP a démontré que la rechallenge avec RPT n'entraînait pas nécessairement de SDR. Dans la même étude, la rifapentine a été mieux tolérée que l'isoniazide lors d'une nouvelle provocation. Dans une autre étude impliquant 1200 mg de RPT une fois par semaine comme traitement d'entretien pour la tuberculose active, aucun SDR n'a été lié à la RPT. Enfin, dans une étude portant sur 162 patients atteints de tuberculose pulmonaire recevant de la RPT à une dose de plus de 15 mg/kg par jour, aucun patient n'a développé de SDR. Dans l'examen de la littérature, nous avons découvert que parmi les rapports décrivant une association entre la RPT et les symptômes pseudo-grippaux, la RPT était couramment co-administrée avec l'INH. De plus, dans les cas décrivant une association entre l'INH et les symptômes pseudo-grippaux, les associations ont toutes été prouvées avec un nouveau défi.

Bien qu'il s'agisse d'un effet moins connu que celui de la RPT, l'INH peut également entraîner un syndrome pseudo-grippal. Parmi les patients atteints de tuberculose active qui recevaient de l'INH, généralement à une dose de 300 mg/jour, 1 % à 9,8 % développé un syndrome pseudo-grippal. Des rapports de cas décrivant l'association entre l'INH et le syndrome pseudo-grippal ont également été publiés. Dans le régime 3HP, la dose d'INH est de 900 mg/semaine, et aucune donnée n'existe concernant la proportion de cas développant des SDR sous une seule dose d'INH supérieure à celle-ci.

Certaines hypothèses pourraient éventuellement expliquer l'association entre la dose élevée d'INH et les SDR au cours du traitement par 3HP. Premièrement, étant donné que l'INH pourrait se lier à des enzymes clés dans les voies des cytokines telles que la peroxydase, un taux plasmatique élevé d'INH peut activer des voies qui ne sont pas activées sous la dose habituelle d'INH en raison d'une faible affinité de liaison. Deuxièmement, le taux plasmatique élevé d'INH peut interférer ou interagir avec le métabolite de la rifapentine, entraînant des SDR. Cependant, la rifapentine n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'INH. Fait intéressant, une étude portant sur les interactions médicamenteuses entre le dolutégravir et le RPT une fois par semaine plus l'INH a également révélé une ASC de l'INH plus élevée chez ceux qui développent des toxicités et un taux d'INH plus élevé chez deux cas présentant un syndrome pseudo-grippal sévère. En résumé, nos résultats préliminaires et nos publications récentes soutiennent l'association entre le développement de l'INH et du SDR, car il a été découvert que le niveau de médicament INH, plutôt que le niveau de médicament RPT, était associé au développement du SDR, et la courte durée et la résolution rapide des symptômes dans certains cas peuvent indiquent qu'un médicament rapidement métabolisé était l'agent causal.

Étant donné que des doses plutôt élevées d'INH et de RPT sont utilisées dans le régime 3HP et que la sécurité reste une grande préoccupation dans le traitement préventif et le déploiement du programme, un nouveau régime, consistant en INH 300 mg et RPT 600 mg quotidiens (450 mg si poids corporel <45,0 kg) pendant un mois a été comparée à 9H dans un grand ECR international ouvert portant sur 3 000 personnes vivant avec le VIH, appelé l'essai BRIEF TB. Au cours du suivi, l'incidence de la tuberculose active était de 0,65 contre 0,67 pour 100 personnes-années dans les groupes 1HP et 9H, respectivement, montrant la non-infériorité du traitement préventif ultra-court. Cependant, le taux d'incidence des événements de sécurité ciblés (foie, gastro-intestinal, neurologique, cutané ou d'hypersensibilité) était plus faible avec le schéma 1HP (2,9 % [2,2 - 3,9 %]) qu'avec le schéma 9H (4,7 % [3,6 - 6,0 %], p = 0,016). Les taux d'achèvement du traitement étaient significativement plus élevés chez les personnes prenant 1HP (97 contre 91 %, p < 0,01). Étant donné que dans l'essai PREVENT TB, le groupe 3HP présentait un risque significativement plus élevé d'événements indésirables que le groupe 9H, les résultats préliminaires de l'essai BRIEF TB suggèrent qu'en utilisant quotidiennement une dose relativement faible d'INH et de RPT, le régime 1HP, peut être plus tolérable que le régime 3HP.

En résumé, il reste tant d'inconnues dans le traitement préventif à base de rifapentine. Une étude plus approfondie est nécessaire pour consolider la découverte selon laquelle l'INH peut jouer un rôle dans le développement des SDR au cours de la thérapie 3HP, ainsi que pour évaluer le taux d'achèvement et le profil d'innocuité de la thérapie 1HP. Par conséquent, nous menons cette étude prospective multicentrique pour déterminer si le risque de SDR sous 1HP est inférieur à celui sous 3HP.

Hypothèse de recherche : 1HP a un taux d'incidence de SDR plus faible que 3HP

Objectifs:

1. Comparer le risque de SDR dans le traitement 1HP et dans le traitement 3HP
2. Pour explorer le profil des effets secondaires de 1HP