SDR kockázata 3 LE és 1 LE alatt az LTBI esetében

A tuberkulózis (TB) továbbra is az egyik leghalálosabb fertőző betegség, a becslések szerint 2017-ben 10,0 millió új megbetegedést és 1,6 millió halálesetet regisztráltak. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a tbc, mint népegészségügyi probléma megszüntetését tűzte ki célul, és 2035-ig 90%-kal, illetve 95%-kal kívánja csökkenteni a tuberkulózis előfordulását és a tbc-s halálozások számát. A látens tuberkulózis-fertőzés (LTBI), a Mycobacterium tuberculosis antigének általi stimulációra adott tartós immunválasz státusza klinikailag megnyilvánuló aktív tbc nélkül, 10%-os kockázattal jár az aktív tbc-vé való előrehaladásra, és így a tbc-s kontroll és elimináció javításának kritikus célpontjává vált.

Az LTBI programok hatékonysága régóta korlátozott. 1999-ben az Egyesült Államok Georgia államában, Atlantában élő belvárosi lakosságtól származó valós adatok azt mutatták, hogy az izoniazid (INH) megelőző terápiában részesülő alanyok mindössze 27%-a fejezte be a kezelést. Egy 2016-os metaanalízis, amely 748 572 alanyt tartalmazott 58 tanulmányban, szintén azt találta, hogy az LTBI-programok rosszul teljesítettek, 60%-os kezelési arány mellett. A rifapentin (RPT), a rifampinnél jóval hosszabb felezési idejű rifamicin bevezetésével az RPT-t és INH-t tartalmazó, 3HP-nek nevezett modern megelőző kezelés időtartama heti 12 adagra csökkenthető, és a befejezési arány megközelíti a 90%-ot. Azonban a 3HP-t kapók 3,8%-a tapasztal szisztémás gyógyszerreakciókat (SDR). A súlyos nemkívánatos események (AE) és az SDR-ek kockázata még magasabb a 35 évesnél idősebb betegeknél.

A mai napig keveset fedeztek fel a 3HP-terápia miatti SDR-ek kockázati tényezőivel vagy előrejelzőivel kapcsolatban. Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyben hetente egyszeri RPT-kezelést végeztek 35 tbc-s betegen a folytatásos fázisú terápia során, a súlyos mellékhatások nem kapcsolódnak az RPT plazmakoncentráció-idő görbéje alatti nagyobb területhez (AUC0~∞). Továbbá egyetlen tanulmány sem számolt be a plazma INH-szintekről heti egyszeri INH-kezelés után, sem a plazma INH-szint és az AE kialakulása közötti összefüggésről. A Tajvani Betegségellenőrzési Központ (TCDC) támogatásával 2016 óta egy prospektív, többközpontú megfigyeléses vizsgálatot végeztek Tajvanon az SDR-ek és az INH, RPT és főbb metabolitjaik - acetil-izoniazid (AcINH) és plazmakoncentrációi közötti összefüggés vizsgálatára. dezacetil-rifapentin (DeAcRPT). A 129 LTBI-eset előzetes eredményei azt mutatták, hogy az SDR-ben szenvedőkben és azokban, akiknek nem volt SDR-je, a 4 vegyület plazmakoncentrációja hasonló volt a beadás után 6 vagy 24 órával (C6 vagy C24), kivéve, hogy a C24 plazma INH-koncentrációja szignifikánsan magasabb volt SDR csoport. Továbbá az általánosított becslési egyenlet (GEE) modellje feltárta, hogy a C24 plazma INH szintje az SDR kialakulásának magasabb kockázatával jár (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Ezzel szemben a C24 plazma RPT szintje nem járt együtt az SDR kialakulásának magasabb kockázatával (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

A 3HP kezelési mód a WHO által javasolt négy LTBI-sémák közé tartozik, és kényelmessége miatt valószínűleg a legígéretesebb kezelési mód, mindössze 12 adagra van szükség. Hatékonysága jól megalapozott, a 3HP-vel kapcsolatban továbbra is a legnagyobb gondot a mellékhatások jelentik. A tanulmányok becslése szerint a nyílt tbc-s betegekkel közeli kapcsolatban állók 4,9-9,1%-a, akik 3HP-t kaptak, nem fejezték be a kezelési rendet a mellékhatások miatt.8,10 Míg a 3HP-sémát alkalmazzák, az SDR-eket általában az RPT-vel hozták összefüggésbe, amelynek van egy jól ismert mellékhatása: influenzaszerű szindróma. Ezen túlmenően, az RPT egy újabb szer, ami lehetővé teszi az SDR-ek kialakulását, mivel magasabb SDR-arányt figyeltek meg más INH-tartalmú kezelésekhez képest. Egyes tudósok azonban vitatták ezt a kérdést. Először is, egy, a 3HP-sémát használó tanulmány kimutatta, hogy az RPT-vel való újrakezdés nem feltétlenül vezetett SDR-ekhez. Ugyanebben a vizsgálatban a rifapentint jobban tolerálták, mint az izoniazidot, amikor újraindították. Egy másik vizsgálatban, amelyben hetente egyszer 1200 mg RPT-t vettek részt aktív tbc-s terápia folytatásaként, az SDR-eket nem kapcsolták össze az RPT-vel. Végül egy 162 tüdő-tbc-s beteg bevonásával végzett vizsgálatban, akik napi 15 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban RPT-t kaptak, egyetlen betegnél sem alakult ki SDR. Az irodalom áttekintése során felfedeztük, hogy az RPT és az influenzaszerű tünetek közötti összefüggést leíró jelentések között az RPT-t általában az INH-val együtt adták. Továbbá, az INH és az influenzaszerű tünetek közötti összefüggést leíró esetekben az összefüggések mindegyike bebizonyosodott az újrakezdéssel.

Bár az INH kevésbé ismert hatás, mint az RPT, de influenzaszerű szindrómához is vezethet. Azon aktív tbc-s betegek közül, akik általában 300 mg/nap dózisban kaptak INH-t, 1-9,8%. influenzaszerű szindróma alakult ki. Az INH és az influenzaszerű szindróma közötti összefüggést leíró esetjelentéseket is publikáltak. A 3HP-sémában az INH-dózis 900 mg/hét, és nincs adat arra vonatkozóan, hogy az SDR-t az ennél magasabb egyszeri INH-dózis mellett kifejlődő esetek aránya alapján.

Néhány hipotézis magyarázatot adhat a magas INH-dózis és az SDR-ek közötti összefüggésre a 3HP-terápia során. Először is, mivel az INH kötődhet a kulcsenzimekhez a citokin útvonalakban, például a peroxidázban, az INH magas plazmaszintje aktiválhatja azokat az útvonalakat, amelyek az alacsony kötődési affinitás miatt az INH szokásos dózisa mellett nem aktiválódnak. Másodszor, a magas plazma INH-szint interferálhat a rifapentin metabolittal, vagy kölcsönhatásba léphet vele, ami SDR-eket eredményezhet. A rifapentin azonban nem befolyásolta az INH farmakokinetikáját. Érdekes módon egy tanulmány, amely a dolutegravir és a heti egyszeri RPT plusz INH közötti gyógyszerkölcsönhatásokat vizsgálta, magasabb INH AUC-t mutatott ki azok körében, akiknél toxicitás alakult ki, és magasabb INH-szintet két súlyos influenzaszerű szindrómában szenvedő esetnél. Összefoglalva, előzetes eredményeink és a közelmúltban megjelent publikációk alátámasztják az INH és az SDR fejlődése közötti összefüggést, mivel az RPT gyógyszerszint helyett az INH gyógyszerszintet fedezték fel az SDR kialakulásával, és a tünetek rövid időtartama és gyors megszűnése egyes esetekben azt mutatják, hogy egy gyorsan metabolizálódó gyógyszer volt a kórokozó.

Mivel meglehetősen nagy dózisú INH-t és RPT-t használnak a 3HP-sémában, és a biztonság továbbra is nagy aggodalomra ad okot a megelőző terápia és a program bevezetése során, ezért egy új kezelési rend napi 300 mg INH-ból és 600 mg RPT-ből áll (450 mg, ha testsúly <45,0). kg) egy hónapon át összehasonlították a 9H-val egy nagy nemzetközi, nyílt elrendezésű RCT-ben, amelybe 3000 HIV-fertőzött embert vontak be, az úgynevezett BRIEF TB vizsgálatot. A követés során az aktív tbc incidenciája 100 személyévenként 0,65 vs. 0,67 volt az 1HP és 9H csoportban, ami azt mutatja, hogy az ultrarövid megelőző terápia nem rosszabb. A megcélzott biztonságossági események (máj, gasztrointesztinális, neurológiai, bőr vagy túlérzékenység) előfordulási aránya azonban alacsonyabb volt az 1HP-sémával (2,9% [2,2-3,9%), mint a 9H-sémával (4,7% [3,6-6,0%)], p = 0,016). A kezelés befejezésének aránya szignifikánsan magasabb volt az 1HP-t szedők körében (97 vs. 91%, p < 0,01). Mivel a PREVENT TB vizsgálatban a 3HP csoportban szignifikánsan nagyobb volt a nemkívánatos események kockázata, mint a 9H csoportban, a BRIEF TB vizsgálat előzetes eredményei azt sugallják, hogy az INH és az RPT esetében is viszonylag kis adag napi használatával az 1HP kezelési rend elviselhetőbb lehet, mint a 3HP-s kezelés.

Összefoglalva, nagyon sok ismeretlen maradt a rifapentin alapú megelőző terápiában. További vizsgálatokra van szükség annak a megállapításnak a megszilárdításához, hogy az INH szerepet játszhat az SDR-ek kialakulásában a 3HP-terápia során, valamint az 1HP-terápia befejezési arányának és biztonsági profiljának értékeléséhez. Ezért ezt a prospektív többközpontú vizsgálatot végezzük annak megvizsgálására, hogy az SDR kockázata 1 HP alatt alacsonyabb-e, mint 3 HP alatt.

Kutatási hipotézis: Az 1 HP esetében alacsonyabb az SDR-ek előfordulási aránya, mint a 3 HP esetében

Célok:

1. Összehasonlítani az SDR-ek kockázatát az 1HP kezelésben és a 3HP kezelésben
2. Az 1HP mellékhatásprofiljának feltárása