LTBI に対する 3HP および 1HP レジメンでの SDR のリスク

結核 (TB) は依然として最も致命的な感染症の 1 つであり、2017 年には 1,000 万人が新たに感染し、160 万人が死亡したと推定されています。 世界保健機関 (WHO) は、公衆衛生上の問題として結核を根絶するという目標を設定し、2035 年までに結核の発生率と結核による死亡者数を 90% および 95% 削減することを目指しています。 潜在性結核感染 (LTBI) は、結核菌抗原による刺激に対する免疫応答が持続する状態であり、臨床的に活動性結核を発症することはありませんが、活動性結核に進行するリスクは 10% であり、結核の管理と根絶を改善するための重要なターゲットとして浮上しています。

LTBI プログラムの有効性は長い間限定的でした。 1999 年に、米国ジョージア州アトランタの都心部住民から得られた現実世界のデータによると、イソニアジド (INH) 予防療法を受けている被験者のうち、治療を完了したのはわずか 27% でした。 58件の研究で748,572人の被験者を対象とした2016年のメタアナリシスでも、潜在性結核感染プログラムの完了率が60%と低く、治療完了率は60%であることがわかりました。 リファペンチン（RPT）（リファンピンよりも半減期がはるかに長いリファマイシン）の導入により、RPT と INH を含む 3HP と呼ばれる最新の予防レジメンの期間は、週 12 回の投与に短縮され、完了率は 90% に近づきました。 ただし、3HP を受け取っている人の 3.8% は全身性薬物反応 (SDR) を経験しています。 重度の有害事象 (AE) と SDR のリスクは、35 歳以上の被験者ではさらに高くなります。

今日まで、3HP療法によるSDRの危険因子または予測因子に関してはほとんど発見されていません。 継続期治療中の 35 人の TB 患者における週 1 回の RPT 治療の薬物動態研究では、重篤な AE は RPT の血漿濃度-時間曲線下のより高い領域 (AUC0~∞) と関連していませんでした。 さらに、週 1 回の INH 治療後の血漿 INH レベル、または血漿 INH レベルと AE 発症との関連性に関する研究は報告されていません。 台湾疾病管理センター (TCDC) の支援の下、INH、RPT、およびそれらの主要代謝物であるアセチルイソニアジド (AcINH) および脱アセチル-リファペンチン (DeAcRPT)。 129 の LTBI 症例からの予備結果は、SDR のある患者と SDR のない患者は、投与後 6 時間または 24 時間 (C6 または C24) のいずれかで 4 つの化合物の血漿濃度が類似していることを示した。 SDR グループ。 さらに、一般化推定方程式 (GEE) モデルは、C24 血漿 INH レベルが SDR 発症のより高いリスクと関連していることを明らかにしました (OR [95% CI]: 1.61 [1.15-2.25]、 p = 0.006)。 対照的に、C24 血漿 RPT レベルは、SDR 発症の高いリスクと関連していませんでした (OR [95% CI]: 1.01 [1.00-1.02]、 p = 0.218)。

3HP レジメンは、WHO が推奨する LTBI の 4 つのレジメンの 1 つであり、12 回の投与で済むという利便性からおそらく最も有望なレジメンです。 その有効性が十分に確立されているため、3HP に関して残っている主な懸念事項は、その AE である可能性があります。 研究によると、開放性結核患者と密接に接触し、3HP を投与された患者の 4.9% から 9.1% が、副作用のためにレジメンを完了できなかったと推定されています.8,10 3HPレジメンを使用している間、SDRは一般的にRPTと関連しており、これにはよく知られている副作用であるインフルエンザ様症候群があります. さらに、RPTは新しい薬剤であり、他のINHを含むレジメンと比較してより高いSDR率が観察されたことを考えると、SDRに寄与する可能性があります. しかし、一部の学者はこの点に反論しています。 まず、3HP レジメンを使用した 1 つの研究では、RPT による再チャレンジが必ずしも SDR につながらないことが示されました。 同じ研究で、リファペンチンは再投与時にイソニアジドよりも忍容性が高かった. 活動性結核の継続療法として 1200 mg の RPT を週 1 回投与する別の研究では、RPT と関連する SDR はありませんでした。 最後に、毎日 15 mg/kg を超える用量の RPT を受けている 162 人の肺結核患者の研究では、SDR を発症した患者はいませんでした。 文献レビューでは、RPT とインフルエンザのような症状との関連を説明している報告の中で、RPT は一般的に INH と併用されていることを発見しました。 さらに、INH とインフルエンザのような症状との関連性を説明しているケースでは、その関連性はすべて再チャレンジで証明されました。

RPT ほどよく知られていない効果ですが、INH はインフルエンザ様症候群を引き起こすこともあります。 通常300mg/日の用量でINHを受けていた活動性結核患者のうち、1%～9.8% インフルエンザ様症候群を発症。 INH とインフルエンザ様症候群との関連を説明する症例報告も公開されています。 3HP レジメンでは、INH の投与量は 900 mg/週であり、これよりも高い INH の単回投与で SDR を発症する症例の割合に関するデータはありません。

いくつかの仮説は、3HP 治療中の INH の高用量と SDR との関連性を説明できる可能性があります。 まず、INH はペルオキシダーゼなどのサイトカイン経路の重要な酵素に結合する可能性があるため、INH の血漿レベルが高いと、結合親和性が低いために通常の INH 用量では活性化されない経路が活性化される可能性があります。 第二に、高い血漿 INH レベルは、リファペンチン代謝物を妨害または相互作用し、SDR をもたらす可能性があります。 しかし、リファペンチンは INH 薬物動態に影響を与えませんでした。 興味深いことに、ドルテグラビルと週 1 回の RPT と INH との間の薬物間相互作用を調査した研究では、毒性を発症した患者の INH AUC が高く、重度のインフルエンザ様症候群を経験した 2 例の INH レベルが高かったことも明らかになりました。 要約すると、RPT 薬物レベルではなく INH 薬物レベルが SDR の発生と関連していることが発見されたため、我々の予備的な結果と最近の出版物は INH と SDR の発生との関連性を支持しており、場合によっては症状の持続期間が短く迅速に解決する可能性があります。急速に代謝される薬物が原因物質であったことを示しています。

3HPレジメンではかなり高用量のINHとRPTが使用され、予防療法とプログラムの展開において安全性が依然として大きな懸念事項であるため、毎日のINH 300 mgとRPT 600 mg（体重が45.0未満の場合は450 mg）からなる新しいレジメン3,000 人の HIV 陽性者を登録した大規模な国際的非盲検 RCT、いわゆる「BRIEFT TB 試験」で、1 か月の kg) を 9H と比較しました。 追跡期間中、活動性結核の発生率は、1HP 群と 9H 群でそれぞれ 100 人年あたり 0.65 対 0.67 であり、予防療法の超短期コースの非劣性を示しています。 しかし、標的安全性事象（肝臓、胃腸、神経、皮膚または過敏症）の発生率は、1HPレジメン（2.9% [2.2 - 3.9%]）の方が9Hレジメン（4.7% [3.6 - 6.0%]、 p = 0.016)。 治療完了率は、1HP を服用している人々の方が有意に高かった (97 対 91%、p < 0.01)。 PREVENT TB 試験では、3HP グループは 9H グループよりも有害事象のリスクが有意に高かったため、BRIEFT TB 試験の予備結果は、INH と RPT の両方で比較的少量の 1HP レジメンを毎日使用することによって、 3HPレジメンよりも忍容性があります。

要約すると、リファペンチンベースの予防療法には多くの不明な点が残っています. INH が 3HP 療法中の SDR の発生に役割を果たす可能性があるという発見を統合し、1HP 療法の完了率と安全性プロファイルを評価するには、さらなる研究が必要です。 したがって、1HP での SDR のリスクが 3HP でのリスクよりも低いかどうかを調査するために、この前向き多施設研究を実施します。

研究仮説: 1HP は 3HP よりも SDR の発生率が低い

目的:

1. 1HP 治療と 3HP 治療における SDR のリスクを比較するには
2. 1HPの副作用プロファイルを調べる