Risico op SDR's onder 3HP en 1HP-regime voor LTBI

Tuberculose (tbc) blijft een van de dodelijkste infectieziekten, met naar schatting 10,0 miljoen nieuwe gevallen en 1,6 miljoen doden in 2017. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft zich tot doel gesteld om tuberculose uit te bannen als een probleem voor de volksgezondheid, met als doel om tegen 2035 een vermindering van 90% en 95% van de incidentie van tuberculose en het aantal sterfgevallen door tuberculose te bereiken. Latente tuberculose-infectie (LTBI), een status van aanhoudende immuunrespons op stimulatie door Mycobacterium tuberculosis-antigenen zonder klinisch manifeste actieve tuberculose, heeft een risico van 10% om zich te ontwikkelen tot actieve tuberculose en is dus een cruciaal doelwit geworden voor het verbeteren van de controle en eliminatie van tuberculose.

De effectiviteit van LTBI-programma's is lange tijd beperkt geweest. In 1999 onthulden real-world gegevens verkregen van een binnenstedelijke bevolking in Atlanta, Georgia in de Verenigde Staten, dat slechts 27% van de proefpersonen die isoniazide (INH) preventieve therapie kregen, hun behandeling voltooiden. Een meta-analyse uit 2016 met 748.572 proefpersonen in 58 onderzoeken vond ook een slechte afronding van LTBI-programma's, met een voltooiingspercentage van 60% van de behandeling. Met de introductie van rifapentine (RPT), een rifamycine met een veel langere halfwaardetijd dan rifampicine, zou de duur van een modern preventief regime genaamd 3HP, bestaande uit RPT en INH, kunnen worden verkort tot 12 wekelijks toegediende doses, met een voltooiingspercentage van bijna 90%. Echter, 3,8% van degenen die 3HP krijgen, ervaren systemische geneesmiddelreacties (SDR's). De risico's van ernstige ongewenste voorvallen (AE) en SDR's zijn zelfs hoger bij proefpersonen >35 jaar oud.

Tot op heden is er weinig ontdekt over de risicofactoren of voorspellers van SDR's als gevolg van 3HP-therapie. In een farmacokinetisch onderzoek naar RPT-behandeling eenmaal per week bij 35 tbc-patiënten tijdens de voortzettingsfase van de therapie, werden ernstige bijwerkingen niet in verband gebracht met een hogere oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC0~∞) van RPT. Verder zijn er geen studies gerapporteerd over plasma-INH-spiegels na eenmaal per week INH-behandeling of de associatie tussen plasma-INH-spiegel en ontwikkeling van AE. Met de steun van de Taiwan Centers for Disease Control (TCDC) werd sinds 2016 een prospectieve multicenter observationele studie uitgevoerd in Taiwan om de correlatie te onderzoeken tussen SDR's en plasmaconcentraties van INH, RPT en hun belangrijkste metabolieten - acetyl-isoniazide (AcINH) en desacetylrifapentine (DeAcRPT). Voorlopige resultaten van 129 LTBI-gevallen toonden aan dat degenen met SDR's en degenen zonder SDR's vergelijkbare plasmaconcentraties van de 4 verbindingen hadden ofwel 6 of 24 uur na de dosis (C6 of C24), behalve dat de C24-plasma-INH-concentratie significant hoger was in de SDR's groep. Bovendien onthulde het Generalized Estimating Equation (GEE) -model dat C24-plasma INH-niveau geassocieerd was met een hoger risico op SDR-ontwikkeling (OR [95% BI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Daarentegen was C24-plasma-RPT-niveau niet geassocieerd met een hoger risico op SDR-ontwikkeling (OR [95% BI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Het 3HP-regime is een van de vier regimes voor LTBI die worden aanbevolen door de WHO en is waarschijnlijk ook het meest veelbelovende regime vanwege het gemak, met slechts 12 vereiste doses. Nu de doeltreffendheid ervan goed is ingeburgerd, is de belangrijkste resterende zorg met betrekking tot 3HP mogelijk de AE's. Studies hebben geschat dat 4,9% tot 9,1% van degenen die nauw contact hadden met patiënten met open tuberculose en die 3HP kregen, het regime niet afmaakten vanwege de bijwerkingen.8,10 Tijdens het 3HP-regime werden SDR's over het algemeen in verband gebracht met RPT, wat een bekende bijwerking heeft: griepachtig syndroom. Bovendien is RPT een nieuwer middel, waardoor het mogelijk bijdraagt ​​aan SDR's, aangezien er een hoger SDR-percentage werd waargenomen in vergelijking met andere INH-bevattende regimes. Sommige geleerden hebben echter bezwaar gemaakt tegen dit punt. Ten eerste toonde een onderzoek met het 3HP-regime aan dat hernieuwde blootstelling aan RPT niet noodzakelijkerwijs tot SDR's leidde. In dezelfde studie werd rifapentine beter verdragen dan isoniazide bij hernieuwde blootstelling. In een ander onderzoek met eenmaal per week 1200 mg RPT als voortzettingstherapie voor actieve tuberculose, werden geen SDR's in verband gebracht met RPT. Ten slotte ontwikkelden in een onderzoek onder 162 longtuberculosepatiënten die RPT kregen met een dosering van meer dan 15 mg/kg per dag, geen enkele patiënt SDR's. In literatuuronderzoek ontdekten we dat onder rapporten die een verband beschrijven tussen RPT en griepachtige symptomen, RPT gewoonlijk samen met INH werd toegediend. Bovendien, in gevallen die een verband tussen INH en griepachtige symptomen beschrijven, werden de verbanden allemaal bewezen met hernieuwde blootstelling.

Hoewel een minder bekend effect dan dat van RPT, kan INH ook leiden tot griepachtig syndroom. Van de patiënten met actieve tuberculose die INH kregen, meestal met een dosis van 300 mg/dag, 1%-9,8% ontwikkeld griepachtig syndroom. Er zijn ook casusrapporten gepubliceerd die het verband tussen INH en griepachtig syndroom beschrijven. In het 3HP-regime is de INH-dosering 900 mg/week en er zijn geen gegevens over het percentage gevallen dat SDR's ontwikkelt bij een enkele INH-dosering hoger dan deze.

Sommige hypothesen zouden mogelijk de associatie tussen de hoge INH-dosis en SDR's tijdens 3HP-therapie kunnen verklaren. Ten eerste, aangezien INH zou kunnen binden aan belangrijke enzymen in cytokineroutes zoals peroxidase, kan een hoge plasmaspiegel van INH routes activeren die niet worden geactiveerd bij de gebruikelijke dosis INH vanwege de lage bindingsaffiniteit. Ten tweede kan de hoge plasma-INH-spiegel interfereren met of interageren met de rifapentinemetaboliet, wat resulteert in SDR's. Rifapentine had echter geen invloed op de farmacokinetiek van INH. Interessant is dat een onderzoek naar geneesmiddelinteracties tussen dolutegravir en eenmaal per week RPT plus INH ook een hogere INH AUC aan het licht bracht bij degenen die toxiciteiten ontwikkelden en een hoger INH-niveau bij twee gevallen met een ernstig griepachtig syndroom. Samenvattend ondersteunen onze voorlopige resultaten en recente publicaties de associatie tussen INH- en SDR-ontwikkeling omdat werd ontdekt dat het INH-geneesmiddelniveau, in plaats van het RPT-geneesmiddelniveau, verband hield met SDR-ontwikkeling, en de korte duur en snelle oplossing van symptomen in sommige gevallen kan geven aan dat een snel gemetaboliseerd geneesmiddel de veroorzaker was.

Omdat vrij hoge doses INH en RPT worden gebruikt in het 3HP-regime en veiligheid een groot probleem blijft bij preventieve therapie en de uitrol van programma's, is een nieuw regime, bestaande uit dagelijkse INH 300 mg en RPT 600 mg (450 mg bij lichaamsgewicht <45,0 kg) gedurende één maand werd vergeleken met 9H in een grote internationale, open-label RCT waaraan 3000 mensen met hiv deelnamen, de zogenaamde BRIEF TB-studie. Tijdens de follow-up was de incidentie van actieve tuberculose 0,65 vs. 0,67 per 100 persoonsjaren in respectievelijk de 1HP- en 9H-groep, wat wijst op non-inferioriteit van de ultrakorte kuur van preventieve therapie. De incidentie van gerichte veiligheidsgebeurtenissen (lever, gastro-intestinaal, neurologisch, huid of overgevoeligheid) was echter lager met het 1HP-regime (2,9% [2,2 - 3,9%]) dan met het 9H-regime (4,7% [3,6 - 6,0%], p = 0,016). De voltooiingspercentages van de behandeling waren significant hoger bij mensen die 1HP gebruikten (97 vs. 91%, p < 0,01). Omdat in de PREVENT TB-studie de 3HP-groep een significant hoger risico op bijwerkingen had dan de 9H-groep, suggereren de voorlopige resultaten van de BRIEF TB-studie dat door dagelijks gebruik van een relatief kleine dosis voor zowel INH als RPT, het 1HP-regime, kan draaglijker zijn dan het 3HP-regime.

Samengevat, er zijn nog zoveel onbekenden in de op rifapentine gebaseerde preventieve therapie. Verder onderzoek is nodig om de bevinding te consolideren dat INH een rol kan spelen bij de ontwikkeling van SDR's tijdens 3HP-therapie, evenals om het voltooiingspercentage en het veiligheidsprofiel van 1HP-therapie te evalueren. Daarom voeren we deze prospectieve multicenter studie uit om te onderzoeken of het risico op SDR's onder 1HP lager is dan dat onder 3HP.

Onderzoekshypothese: 1HP heeft een lagere incidentie van SDR's dan 3HP

Doelstellingen:

1. Om het risico op SDR's bij 1HP-behandeling en bij 3HP-behandeling te vergelijken
2. Om het bijwerkingenprofiel van 1HP te onderzoeken