Risiko for SDR under 3HP og 1HP regime for LTBI

Tuberkulose (TB) er fortsatt en av de dødeligste infeksjonssykdommene, med anslagsvis 10,0 millioner nye tilfeller og 1,6 millioner dødsfall i 2017. Verdens helseorganisasjon (WHO) har satt som mål å eliminere tuberkulose som et folkehelseproblem, med mål om å oppnå 90 % og 95 % reduksjoner i tuberkuloseforekomsten og antall tuberkulosedødsfall innen 2035. Latent tuberkuloseinfeksjon (LTBI), en status for vedvarende immunrespons på stimulering av Mycobacterium tuberculosis-antigener uten klinisk manifest aktiv tuberkulose, har 10 % risiko for å utvikle seg til aktiv tuberkulose og har dermed dukket opp som et kritisk mål for å forbedre kontroll og eliminering av tuberkulose.

Effektiviteten til LTBI-programmer har lenge vært begrenset. I 1999 avslørte virkelige data innhentet fra en indre bybefolkning i Atlanta, Georgia i USA at bare 27 % av pasientene som fikk isoniazid (INH) forebyggende terapi fullførte behandlingen. En metaanalyse fra 2016 inkludert 748 572 forsøkspersoner i 58 studier fant også dårlig fullføring av LTBI-programmer, med en behandlingsfullføringsrate på 60 %. Med introduksjonen av rifapentin (RPT), et rifamycin med mye lengre halveringstid enn rifampin, kunne varigheten av et moderne forebyggende regime kalt 3HP bestående av RPT og INH forkortes til 12 doser administrert ukentlig, med fullføringsraten nærmer seg 90 %. Imidlertid opplever 3,8 % av de som får 3HP systemiske legemiddelreaksjoner (SDR). Risikoen for alvorlige bivirkninger (AE) og SDR er enda høyere blant forsøkspersoner >35 år.

Til dags dato har lite blitt oppdaget angående risikofaktorer eller prediktorer for SDR på grunn av 3HP-terapi. I en farmakokinetikkstudie av en gang ukentlig RPT-behandling hos 35 TB-pasienter under fortsettelsesfasebehandling, ble ikke alvorlige AE knyttet til et høyere område under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC0~∞) til RPT. Videre har ingen studier rapportert om plasma-INH-nivåer etter én gang ukentlig INH-behandling eller sammenhengen mellom plasma-INH-nivå og AE-utvikling. Under støtte fra Taiwan Centers for Disease Control (TCDC) ble det utført en prospektiv multisenter observasjonsstudie i Taiwan siden 2016 for å undersøke sammenhengen mellom SDR og plasmakonsentrasjoner av INH, RPT og deres hovedmetabolitter - acetyl-isoniazid (AcINH) og desacetyl-rifapentin (DeAcRPT). Foreløpige resultater fra 129 LTBI-tilfeller viste at de med SDR og de uten SDR hadde lignende plasmakonsentrasjoner av de 4 forbindelsene enten etter dose 6 eller 24 timer (C6 eller C24), bortsett fra at C24-plasma INH-konsentrasjonen var signifikant høyere i SDR-gruppen. Videre avslørte generalisert estimeringslikningsmodell (GEE) at C24 plasma INH-nivå var assosiert med en høyere risiko for SDR-utvikling (ELLER [95 % KI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Derimot var ikke C24 plasma RPT-nivå assosiert med en høyere risiko for SDR-utvikling (ELLER [95 % KI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

3HP-regimet er blant de fire regimene for LTBI som anbefales av WHO og er også sannsynligvis det mest lovende regimet på grunn av dets bekvemmelighet, med bare 12 doser som kreves. Med dens effektivitet godt etablert, kan den største gjenværende bekymringen angående 3HP være dens AE. Studier har anslått at 4,9 % til 9,1 % av de som var i nær kontakt med pasienter med åpen tuberkulose og som fikk 3HP, ikke klarte å fullføre kuren på grunn av bivirkningene.8,10 Mens de er på 3HP-kuren, har SDR generelt vært knyttet til RPT, som har en velkjent bivirkning: influensalignende syndrom. I tillegg er RPT et nyere middel, noe som gjør det til en mulig bidragsyter til SDR gitt at en høyere SDR-rate ble observert sammenlignet med andre INH-holdige regimer. Noen forskere har imidlertid argumentert mot dette punktet. For det første viste en studie ved bruk av 3HP-kuren at gjenutsetting med RPT ikke nødvendigvis førte til SDR. I den samme studien ble rifapentin bedre tolerert enn isoniazid ved ny behandling. I en annen studie som involverte 1200 mg RPT en gang i uken som fortsettelsesbehandling for aktiv TB, var ingen SDR knyttet til RPT. Til slutt, i en studie av 162 lunge-TB-pasienter som fikk RPT med en dose på mer enn 15 mg/kg daglig, utviklet ingen pasienter SDR. I litteraturgjennomgang oppdaget vi at blant rapporter som beskriver en sammenheng mellom RPT og influensalignende symptomer, ble RPT ofte administrert sammen med INH. Videre, i tilfeller som beskriver en assosiasjon mellom INH og influensalignende symptomer, ble assosiasjonene alle bevist med gjenutfordring.

Selv om en mindre kjent effekt enn RPT, kan INH også føre til influensalignende syndrom. Av pasientene med aktiv tuberkulose som fikk INH, vanligvis med en dose på 300 mg/dag, 1 %-9,8 % utviklet influensalignende syndrom. Kasusrapporter som beskriver sammenhengen mellom INH og influensalignende syndrom er også publisert. I 3HP-regimet er INH-dosen 900 mg/uke, og det finnes ingen data om andelen tilfeller som utvikler SDR under en enkelt INH-dose høyere enn dette.

Noen hypoteser kan muligens forklare sammenhengen mellom den høye INH-dosen og SDR under 3HP-behandling. For det første, siden INH kan binde seg til nøkkelenzymer i cytokinveier som peroksidase, kan et høyt plasmanivå av INH aktivere veier som ikke aktiveres under vanlig dose av INH på grunn av lav bindingsaffinitet. For det andre kan det høye plasma-INH-nivået interferere med eller interagere med rifapentinmetabolitten, noe som resulterer i SDR. Rifapentin påvirket imidlertid ikke INH-farmakokinetikken. Interessant nok avslørte en studie som undersøkte legemiddelinteraksjoner mellom dolutegravir og RPT én gang i uken pluss INH også en høyere INH AUC blant de som utvikler toksisitet og et høyere INH-nivå blant to tilfeller som opplever alvorlig influensalignende syndrom. Oppsummert støtter våre foreløpige resultater og nyere publikasjoner assosiasjonen mellom INH- og SDR-utvikling fordi INH-legemiddelnivå, snarere enn RPT-legemiddelnivå, ble oppdaget å være assosiert med SDR-utvikling, og den korte varigheten og den raske løsningen av symptomene i noen tilfeller kan indikerer at et raskt metabolisert medikament var årsaken.

Fordi ganske høye doser av INH og RPT brukes i 3HP-regimer og sikkerhet fortsatt er et stort problem i forebyggende terapi og programutrulling, er et nytt regime bestående av daglig INH 300 mg og RPT 600 mg (450 mg hvis kroppsvekt <45,0) kg) i én måned ble sammenlignet med 9H i en stor internasjonal, åpen RCT som registrerte 3000 personer som lever med HIV, såkalte BRIEF TB-studien. Under oppfølgingen var forekomsten av aktiv tuberkulose 0,65 vs. 0,67 per 100 personår i henholdsvis 1HP- og 9H-gruppene, noe som viste non-inferiority av det ultrakorte forløpet av forebyggende terapi. Imidlertid var forekomsten av målrettede sikkerhetshendelser (lever, gastrointestinal, nevrologisk, hud eller overfølsomhet) lavere med 1HP-kuren (2,9 % [2,2 - 3,9 %) enn med 9H-kuren (4,7 % [3,6 - 6,0 %], p = 0,016). Behandlingsfullføringsraten var signifikant høyere blant personer som tok 1HP (97 vs. 91 %, p < 0,01). Fordi i PREVENT TB-studien hadde 3HP-gruppen en signifikant høyere risiko for uønskede hendelser enn 9H-gruppen, tyder de foreløpige resultatene av BRIEF TB-studien på at ved daglig bruk av en relativt liten dose for både INH og RPT, 1HP-regimet, kan være mer tolerabel enn 3HP-kur.

Oppsummert er det fortsatt så mange ukjente i rifapentinbasert forebyggende terapi. Ytterligere studier er nødvendig for å konsolidere funnene om at INH kan spille en rolle i utviklingen av SDR under 3HP-behandling, samt for å evaluere fullføringshastigheten og sikkerhetsprofilen til 1HP-terapi. Derfor gjennomfører vi denne prospektive multisenterstudien for å undersøke om risikoen for SDR under 1HP er lavere enn under 3HP.

Forskningshypotese: 1HP har en lavere forekomst av SDR enn 3HP

Mål:

1. For å sammenligne risikoen for SDR i 1HP-behandling og i 3HP-behandling
2. For å utforske bivirkningsprofilen til 1HP