- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04094012
Risco de SDRs sob regime 3HP e 1HP para ILTB
Comparando a taxa de incidência de reações sistêmicas a medicamentos nos regimes 3HP e 1HP para tratamento de infecção latente por tuberculose: um estudo de controle randomizado multicêntrico pragmático
A implementação bem-sucedida da terapia preventiva para indivíduos com infecção latente por tuberculose (LTBI) é o passo crítico para a eliminação da tuberculose (TB). O grande obstáculo da terapia preventiva tradicional é a inaceitável longa duração do tratamento, tomando isoniazida 5mg/kg diariamente por um total de 9 meses (9H), comprometendo seriamente sua aceitabilidade. Com a introdução de 12 doses semanais de alta dose (15 mg/kg) de rifapentina mais isoniazida (regime 3HP), a taxa de conclusão do 3HP mostrou ser muito maior do que 9H. No entanto, 4,9% a 9,1% dos casos de ILTB que receberam 3HP falharam em completar o tratamento por causa dos efeitos colaterais. Reações sistêmicas a medicamentos (SDRs), mesmo hipotensão e choque, sob o tratamento 3HP são maiores do que o tratamento 9H.
Um estudo recente em pacientes com HIV demonstrou que um novo esquema de curto prazo, consistindo de isoniazida 5mg/kg mais rifapentina 10mg/kg diariamente por um mês (1HP), tem um risco semelhante de reações adversas ao 3HP. No entanto, ainda falta um estudo clínico com comparação direta entre 3HP e 1HP.
O estudo prospectivo multicêntrico é conduzido para investigar se o risco de SDRs sob 1HP é menor do que sob 3HP.
Hipótese: 1HP tem uma menor taxa de incidência de SDRs do que 3HP
Objetivos.
- Comparar o risco de SDRs no tratamento 1HP e no tratamento 3HP
- Para explorar o perfil de efeitos colaterais de 1HP
Métodos:
Este estudo de controle randomizado multicêntrico comparará o risco de SDRs sob regime convencional de 3HP (Arm 1: 3HP) e um novo regime que consiste em rifapentina diária (10 mg/kg) mais isoniazida (5 mg/kg) por 1 mês (Arm 2 : 1CV).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A tuberculose (TB) continua sendo uma das doenças infecciosas mais mortais, com uma estimativa de 10,0 milhões de novos casos e 1,6 milhão de mortes em 2017. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu a meta de eliminar a tuberculose como um problema de saúde pública, visando alcançar reduções de 90% e 95% na incidência de tuberculose e no número de mortes por tuberculose até 2035. A infecção latente por tuberculose (LTBI), um estado de resposta imune persistente à estimulação por antígenos de Mycobacterium tuberculosis sem TB ativa clinicamente manifesta, tem um risco de 10% de progredir para TB ativa e, portanto, emergiu como um alvo crítico para melhorar o controle e a eliminação da TB.
A eficácia dos programas de ITBL há muito é limitada. Em 1999, dados do mundo real obtidos de uma população do centro da cidade em Atlanta, Geórgia, nos Estados Unidos, revelaram que apenas 27% dos indivíduos que receberam terapia preventiva com isoniazida (INH) completaram seu tratamento. Uma meta-análise de 2016 incluindo 748.572 indivíduos em 58 estudos também encontrou baixa conclusão dos programas de LTBI, com uma taxa de conclusão do tratamento de 60%. Com a introdução da rifapentina (RPT), uma rifamicina com meia-vida muito mais longa do que a rifampicina, a duração de um regime preventivo moderno denominado 3HP que compreende RPT e INH pode ser reduzida para 12 doses administradas semanalmente, com taxa de conclusão próxima a 90%. No entanto, 3,8% daqueles que receberam 3HP apresentaram reações sistêmicas a medicamentos (SDRs). Os riscos de evento adverso grave (EA) e SDRs são ainda maiores entre indivíduos com mais de 35 anos de idade.
Até o momento, pouco foi descoberto sobre os fatores de risco ou preditores de SDRs devido à terapia com 3HP. Em um estudo farmacocinético do tratamento de RPT uma vez por semana em 35 pacientes com TB durante a terapia de fase de continuação, EAs graves não foram associados a uma área maior sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC0~∞) de RPT. Além disso, nenhum estudo relatou os níveis plasmáticos de INH após tratamento com INH uma vez por semana ou a associação entre o nível plasmático de INH e o desenvolvimento de EA. Com o apoio dos Centros de Controle de Doenças de Taiwan (TCDC), um estudo observacional multicêntrico prospectivo foi conduzido em Taiwan desde 2016 para investigar a correlação entre SDRs e concentrações plasmáticas de INH, RPT e seus principais metabólitos - acetil-isoniazida (AcINH) e desacetil-rifapentina (DeAcRPT). Os resultados preliminares de 129 casos de LTBI mostraram que aqueles com SDRs e aqueles sem SDRs tinham concentrações plasmáticas semelhantes dos 4 compostos pós-dose 6 ou 24 horas (C6 ou C24), exceto que a concentração plasmática de C24 INH foi significativamente maior no Grupo SDRs. Além disso, o modelo de equação de estimativa generalizada (GEE) revelou que o nível plasmático de C24 INH foi associado a um maior risco de desenvolvimento de SDR (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Por outro lado, o nível de RPT plasmático C24 não foi associado a um risco maior de desenvolvimento de SDR (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).
O regime 3HP está entre os quatro regimes para ILTB recomendados pela OMS e também é provavelmente o regime mais promissor devido à sua conveniência, com apenas 12 doses necessárias. Com sua eficácia bem estabelecida, a maior preocupação remanescente em relação ao 3HP pode ser seus EAs. Estudos estimaram que 4,9% a 9,1% daqueles em contato próximo com pacientes com TB aberta e que receberam 3HP falharam em completar o regime devido aos efeitos colaterais.8,10 Durante o regime 3HP, os SDRs geralmente têm sido associados ao RPT, que tem um efeito colateral bem conhecido: síndrome semelhante à gripe. Além disso, o RPT é um agente mais novo, tornando-o um possível contribuinte para SDRs, uma vez que foi observada uma taxa de SDR mais alta em comparação com outros regimes contendo INH. Alguns estudiosos, no entanto, argumentaram contra esse ponto. Primeiro, um estudo usando o regime 3HP demonstrou que a reintrodução com RPT não levava necessariamente a SDRs. No mesmo estudo, a rifapentina foi mais bem tolerada do que a isoniazida após a reintrodução. Em outro estudo envolvendo 1200 mg de RPT uma vez por semana como terapia de continuação para TB ativa, nenhum SDR foi associado ao RPT. Finalmente, em um estudo com 162 pacientes com tuberculose pulmonar recebendo TRP com dosagem superior a 15mg/kg diariamente, nenhum paciente desenvolveu SDRs. Na revisão da literatura, descobrimos que, entre os relatos que descrevem uma associação entre RPT e sintomas semelhantes aos da gripe, o RPT foi comumente coadministrado com INH. Além disso, em casos que descrevem uma associação entre INH e sintomas semelhantes aos da gripe, todas as associações foram comprovadas com a reintrodução.
Embora seja um efeito menos conhecido do que o da RPT, a INH também pode levar à síndrome semelhante à gripe. Dos pacientes com TB ativa que estavam recebendo INH, geralmente na dose de 300 mg/dia, 1%-9,8% desenvolveram síndrome gripal. Relatos de casos descrevendo a associação entre INH e síndrome semelhante à gripe também foram publicados. No regime 3HP, a dosagem de INH é de 900 mg/semana, não existindo dados sobre a proporção de casos que desenvolvem SDRs com uma única dosagem de INH superior a essa.
Algumas hipóteses poderiam explicar a associação entre a alta dose de INH e SDRs durante a terapia com 3HP. Primeiro, uma vez que a INH pode se ligar a enzimas-chave nas vias das citocinas, como a peroxidase, um alto nível plasmático de INH pode ativar vias que não são ativadas sob a dose usual de INH devido à baixa afinidade de ligação. Em segundo lugar, o alto nível plasmático de INH pode interferir ou interagir com o metabólito da rifapentina, resultando em SDRs. A rifapentina, no entanto, não afetou a farmacocinética da INH. Curiosamente, um estudo que investigou interações medicamentosas entre dolutegravir e RPT mais INH uma vez por semana também revelou uma AUC de INH mais alta entre aqueles que desenvolveram toxicidades e um nível de INH mais alto entre dois casos com síndrome gripal grave. Em resumo, nossos resultados preliminares e publicações recentes apóiam a associação entre INH e desenvolvimento de SDR porque o nível da droga INH, em vez do nível da droga RPT, foi descoberto como associado ao desenvolvimento de SDR, e a curta duração e a rápida resolução dos sintomas em alguns casos podem indicam que um fármaco rapidamente metabolizado foi o agente causador.
Como doses bastante altas de INH e RPT são usadas no regime 3HP e a segurança continua sendo uma grande preocupação na terapia preventiva e no lançamento do programa, um novo regime, consistindo em INH 300 mg diário e RPT 600 mg (450 mg se peso corporal <45,0 kg) por um mês foi comparado com 9H em um grande ECR aberto internacional envolvendo 3.000 pessoas vivendo com HIV, o chamado estudo BRIEF TB. Durante o acompanhamento, a incidência de TB ativa foi de 0,65 vs. 0,67 por 100 pessoas-ano nos grupos 1HP e 9H, respectivamente, mostrando não inferioridade do curso ultracurto de terapia preventiva. No entanto, a taxa de incidência de eventos de segurança direcionados (fígado, gastrointestinal, neurológico, cutâneo ou hipersensibilidade) foi menor com o regime 1HP (2,9% [2,2 - 3,9%]) do que com o regime 9H (4,7% [3,6 - 6,0%], p = 0,016). As taxas de conclusão do tratamento foram significativamente maiores entre as pessoas que tomaram 1HP (97 vs. 91%, p < 0,01). Como no estudo PREVENT TB o grupo 3HP teve um risco significativamente maior de eventos adversos do que o grupo 9H, os resultados preliminares do estudo BRIEF TB sugerem que, pelo uso diário de uma dose relativamente pequena para INH e RPT, o regime 1HP, pode ser mais tolerável do que o regime 3HP.
Em resumo, ainda há muitas incógnitas na terapia preventiva à base de rifapentina. Mais estudos são necessários para consolidar o achado de que a INH pode desempenhar um papel no desenvolvimento de SDRs durante a terapia 3HP, bem como para avaliar a taxa de conclusão e o perfil de segurança da terapia 1HP. Portanto, conduzimos este estudo multicêntrico prospectivo para investigar se o risco de SDRs sob 1HP é menor do que sob 3HP.
Hipótese de pesquisa: 1HP tem uma taxa de incidência menor de SDRs do que 3HP
Objetivos.
- Comparar o risco de SDRs no tratamento 1HP e no tratamento 3HP
- Para explorar o perfil de efeitos colaterais de 1HP
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jann-Yuan Wang, MD, PhD
- Número de telefone: 63565 886-2-23123456
- E-mail: jywang@ntu.edu.tw
Estude backup de contato
- Nome: Hsin-Yun Sun, MD, PhD
- Número de telefone: 65054 886-2-23123456
- E-mail: hysun13@ntu.edu.tw
Locais de estudo
-
-
-
Taipei, Taiwan, 10002
- National Taiwan University Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- com idade ≥12 anos
- contato próximo (definido como exposição desprotegida de ≥8 horas em um único dia ou uma duração cumulativa de ≥40 horas, de acordo com a política nacional de Taiwan) com pacientes diagnosticados com esfregaço ácido-resistente (AFS) positivo para TB pulmonar
- diagnosticado com ILTB usando um teste cutâneo de tuberculina (TST) ou ensaio em tubo QuantiFERON-TB Gold (QFT; Cellestis/Qiagen, Carnegie, Austrália)
Critério de exclusão:
- suspeita de TB pulmonar ativa por causa de seus sintomas clínicos ou achados de radiografia de tórax
- uso concomitante de medicamentos com interações medicamentosas graves
- alérgico a INH, rifampicina ou RPT
- expectativa de vida <3 anos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Comparador Ativo: RPT semanal de 3 meses mais INH (3HP)
RPT semanal (900 mg para participantes com peso corporal > 50,0 kg; 750 mg para 32,1-50,0
kg; 600 mg para 25,1-32,0
kg; e 450 mg para 14,1-25,0
kg) mais INH (dose: 15 mg/kg, arredondado para 150 mg mais próximo; máximo de 900 mg) para um total de 12 doses.
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Este ensaio prospectivo multicêntrico randomizado controlado (RCT) será conduzido em casos de ILTB (ver 2. População do estudo) para comparar o risco de SDRs sob o regime convencional de 3HP (Arm 1: 3HP) e um novo regime que consiste em RPT diário (10 mg/ kg) mais INH (5 mg/kg) por 1 mês (Braço 2: 1HP)
Outros nomes:
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Experimental: RPT diário de 1 mês mais INH (1HP)
RPT diário (dose: 600 mg para participantes com peso corporal ≥45,0 kg; 450 mg para <45,0 kg) mais INH (dose: 300 mg) por um total de 28 dias.
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Este ensaio prospectivo multicêntrico randomizado controlado (RCT) será conduzido em casos de ILTB (ver 2. População do estudo) para comparar o risco de SDRs sob o regime convencional de 3HP (Arm 1: 3HP) e um novo regime que consiste em RPT diário (10 mg/ kg) mais INH (5 mg/kg) por 1 mês (Braço 2: 1HP)
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
número de participantes com reações sistêmicas a medicamentos
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
EAs que atenderam a um dos seguintes: (1) hipotensão (pressão arterial sistólica <90 mm Hg), urticária, angioedema, broncoespasmo agudo ou conjuntivite; e (2) >4 dos seguintes sintomas ocorrendo simultaneamente (>1 dos quais tinha que ser de grau 2 ou superior): fraqueza, fadiga, náusea, vômito, dor de cabeça, febre, dores, suores, tontura, falta de ar, rubor, ou calafrios.
|
dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
número de participantes com quaisquer sintomas semelhantes aos da gripe
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo fraqueza, fadiga, náusea, vômito, dor de cabeça, febre, dores, suores, tontura, falta de ar, rubor ou calafrios
|
dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
número de participantes com hepatotoxicidade
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
hepatotoxicidade, definida como aumento de 5 vezes ou mais no nível de AST/ALT, aumento de 3 vezes ou mais com sintomas clínicos ou nível de bilirrubina total > 3 mg/dL
|
dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
Taxa de conclusão do tratamento
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
número de participantes que concluíram a terapia preventiva em cada braço
|
dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
Nível plasmático de isoniazida, rifapentina, acetil-isoniazida e desacetil-rifapentina
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
investigar se a ocorrência de SDRs está associada ao nível plasmático de isoniazida, rifapentina, acetil-isoniazida e desacetil-rifapentina
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dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
Características associadas ao desenvolvimento de reações sistêmicas a medicamentos
Prazo: dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
identificar as características associadas ao desenvolvimento de reações sistêmicas a medicamentos
|
dentro de 3 meses após o início da terapia preventiva
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jann-Yuan Wang, MD, PhD, National Taiwan University Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Infecção Latente
- Infecções
- Tuberculose
- Tuberculose latente
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antimetabólitos
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Inibidores da Síntese de Ácidos Graxos
- Rifapentina
- Isoniazida
Outros números de identificação do estudo
- 201812127MINB
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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