Ryzyko SDR poniżej schematu 3HP i 1HP dla LTBI

Gruźlica (TB) pozostaje jedną z najbardziej śmiercionośnych chorób zakaźnych, z szacunkową liczbą 10,0 mln nowych przypadków i 1,6 mln zgonów w 2017 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) postawiła sobie za cel wyeliminowanie gruźlicy jako problemu zdrowia publicznego, dążąc do osiągnięcia 90% i 95% redukcji zachorowalności na gruźlicę i liczby zgonów z powodu gruźlicy do 2035 r. Zakażenie utajoną gruźlicą (LTBI), stan przetrwałej odpowiedzi immunologicznej na stymulację przez antygeny Mycobacterium tuberculosis bez klinicznie manifestującej się aktywnej gruźlicy, wiąże się z 10% ryzykiem przejścia do aktywnej gruźlicy i dlatego stało się krytycznym celem poprawy kontroli i eliminacji gruźlicy.

Skuteczność programów LTBI od dawna jest ograniczona. W 1999 roku rzeczywiste dane uzyskane od populacji śródmiejskiej w Atlancie w stanie Georgia w Stanach Zjednoczonych wykazały, że tylko 27% pacjentów otrzymujących zapobiegawczą terapię izoniazydem (INH) zakończyło leczenie. Metaanaliza z 2016 roku obejmująca 748 572 pacjentów w 58 badaniach również wykazała słabe ukończenie programów LTBI, z 60% wskaźnikiem ukończenia leczenia. Wraz z wprowadzeniem ryfapentyny (RPT), ryfamycyny o znacznie dłuższym okresie półtrwania niż ryfampicyna, czas trwania nowoczesnego schematu prewencyjnego określanego jako 3HP, obejmującego RPT i INH, można było skrócić do 12 dawek podawanych tygodniowo, a wskaźnik ukończenia zbliżał się do 90%. Jednak 3,8% osób otrzymujących 3HP doświadcza ogólnoustrojowych reakcji na lek (SDR). Ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (AE) i SDR jest jeszcze większe wśród pacjentów w wieku >35 lat.

Do tej pory niewiele odkryto w odniesieniu do czynników ryzyka lub predyktorów SDR związanych z terapią 3HP. W badaniu farmakokinetyki leczenia RPT raz w tygodniu u 35 pacjentów z gruźlicą podczas fazy kontynuacji leczenia poważne zdarzenia niepożądane nie były związane z większym polem pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC0~∞) RPT. Co więcej, żadne badania nie donosiły o poziomach INH w osoczu po leczeniu INH raz w tygodniu ani o związku między poziomem INH w osoczu a rozwojem AE. Przy wsparciu Tajwańskich Centrów Kontroli Chorób (TCDC) od 2016 roku na Tajwanie prowadzono prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne w celu zbadania korelacji między SDR a stężeniami INH, RPT i ich głównych metabolitów w osoczu – acetylo-izoniazydu (AcINH) i deacetylo-rifapentyna (DeAcRPT). Wstępne wyniki 129 przypadków LTBI wykazały, że osoby z SDR i osoby bez SDR miały podobne stężenia 4 związków w osoczu po 6 lub 24 godzinach (C6 lub C24), z wyjątkiem tego, że stężenie INH w osoczu C24 było znacznie wyższe w grupa SDR. Ponadto model uogólnionego równania szacującego (GEE) wykazał, że poziom INH w osoczu C24 był związany z wyższym ryzykiem rozwoju SDR (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Natomiast poziom RPT C24 w osoczu nie był związany z większym ryzykiem rozwoju SDR (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Schemat 3HP jest jednym z czterech schematów leczenia LTBI zalecanych przez WHO i jest prawdopodobnie najbardziej obiecującym schematem ze względu na wygodę, wymaga jedynie 12 dawek. Przy dobrze ugruntowanej skuteczności, głównym problemem związanym z 3HP mogą być zdarzenia niepożądane. Badania oszacowały, że od 4,9% do 9,1% osób mających bliski kontakt z pacjentami z otwartą gruźlicą, którzy otrzymali 3HP, nie ukończyło schematu z powodu działań niepożądanych.8,10 Podczas schematu 3HP, SDR były generalnie powiązane z RPT, który ma dobrze znany efekt uboczny: zespół grypopodobny. Ponadto RPT jest nowszym środkiem, co czyni go możliwym czynnikiem przyczyniającym się do SDR, biorąc pod uwagę, że zaobserwowano wyższy wskaźnik SDR w porównaniu z innymi schematami zawierającymi INH. Jednak niektórzy uczeni sprzeciwiali się temu poglądowi. Po pierwsze, jedno badanie z zastosowaniem schematu 3HP wykazało, że ponowna prowokacja RPT niekoniecznie prowadziła do SDR. W tym samym badaniu ryfapentyna była lepiej tolerowana niż izoniazyd po ponownej prowokacji. W innym badaniu obejmującym 1200 mg RPT raz w tygodniu jako terapię kontynuacyjną aktywnej gruźlicy, żadne SDR nie były powiązane z RPT. Wreszcie, w badaniu obejmującym 162 pacjentów z gruźlicą płuc otrzymujących RPT w dawce większej niż 15 mg/kg dziennie, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły SDR. W przeglądzie piśmiennictwa odkryliśmy, że wśród doniesień opisujących związek między RPT a objawami grypopodobnymi, RPT było często podawane jednocześnie z INH. Co więcej, w przypadkach opisujących związek między INH a objawami grypopodobnymi wszystkie powiązania zostały potwierdzone po ponownym podaniu leku.

Chociaż jest to mniej znany efekt niż RPT, INH może również prowadzić do zespołu grypopodobnego. Spośród pacjentów z aktywną gruźlicą, którzy otrzymywali INH, zwykle w dawce 300 mg/dobę, 1%-9,8% rozwinięty zespół grypopodobny. Opublikowano również opisy przypadków opisujące związek między INH a zespołem grypopodobnym. W schemacie 3HP dawka INH wynosi 900 mg/tydzień i nie ma danych dotyczących odsetka przypadków, w których wystąpiły SDR po pojedynczej dawce INH większej niż ta.

Niektóre hipotezy mogłyby prawdopodobnie wyjaśnić związek między wysoką dawką INH a SDR podczas terapii 3HP. Po pierwsze, ponieważ INH może wiązać się z kluczowymi enzymami w szlakach cytokin, takimi jak peroksydaza, wysoki poziom INH w osoczu może aktywować szlaki, które nie są aktywowane przy zwykłej dawce INH z powodu niskiego powinowactwa wiązania. Po drugie, wysoki poziom INH w osoczu może zakłócać lub wchodzić w interakcje z metabolitem ryfapentyny, powodując SDR. Ryfapentyna nie wpływała jednak na farmakokinetykę INH. Co ciekawe, badanie interakcji lek-lek między dolutegrawirem a raz w tygodniu RPT plus INH również ujawniło wyższe AUC dla INH wśród osób, u których rozwinęła się toksyczność, oraz wyższy poziom INH wśród dwóch przypadków z ciężkim zespołem grypopodobnym. Podsumowując, nasze wstępne wyniki i ostatnie publikacje potwierdzają związek między rozwojem INH i SDR, ponieważ odkryto, że to poziom leku INH, a nie poziom leku RPT, jest związany z rozwojem SDR, a krótki czas trwania i szybkie ustąpienie objawów w niektórych przypadkach może wskazują, że czynnikiem sprawczym był szybko metabolizowany lek.

Ponieważ w schemacie 3HP stosowane są dość wysokie dawki INH i RPT, a bezpieczeństwo pozostaje dużym problemem w terapii zapobiegawczej i wdrażaniu programu, nowy schemat składający się z INH 300 mg i RPT 600 mg dziennie (450 mg, jeśli masa ciała <45,0 kg) przez jeden miesiąc porównano z 9H w dużym międzynarodowym, otwartym RCT obejmującym 3000 osób żyjących z HIV, tak zwanym badaniu BRIEF TB. W okresie obserwacji częstość występowania czynnej gruźlicy wynosiła 0,65 vs. 0,67 na 100 osobolat odpowiednio w grupach 1HP i 9H, co wskazuje na równoważność ultrakrótkiego przebiegu terapii zapobiegawczej. Jednak częstość występowania docelowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem (wątrobowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, skórnych lub nadwrażliwości) była niższa w schemacie 1HP (2,9% [2,2 - 3,9%]) niż w schemacie 9H (4,7% [3,6 - 6,0%]), p = 0,016). Wskaźniki ukończenia leczenia były istotnie wyższe wśród osób przyjmujących 1HP (97 vs. 91%, p < 0,01). Ponieważ w badaniu PREVENT TB grupa 3HP charakteryzowała się istotnie wyższym ryzykiem zdarzeń niepożądanych niż grupa 9H, wstępne wyniki badania BRIEF TB sugerują, że przy codziennym stosowaniu względnie małej dawki zarówno INH, jak i RPT, schemat 1HP, może być bardziej tolerowany niż schemat 3HP.

Podsumowując, pozostaje tak wiele niewiadomych w terapii zapobiegawczej opartej na ryfapentynie. Konieczne są dalsze badania, aby skonsolidować odkrycie, że INH może odgrywać rolę w rozwoju SDR podczas terapii 3HP, a także ocenić wskaźnik ukończenia i profil bezpieczeństwa terapii 1HP. Dlatego przeprowadzamy to prospektywne, wieloośrodkowe badanie, aby zbadać, czy ryzyko SDR poniżej 1 HP jest niższe niż poniżej 3 HP.

Hipoteza badawcza: 1HP ma niższą częstość występowania SDR niż 3HP

Cele:

1. Porównanie ryzyka SDR w przypadku leczenia 1HP i 3HP
2. Aby zbadać profil skutków ubocznych 1HP