Risiko for SDR'er under 3HP og 1HP regimen for LTBI

Tuberkulose (TB) er fortsat en af ​​de mest dødelige infektionssygdomme med anslået 10,0 millioner nye tilfælde og 1,6 millioner dødsfald i 2017. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har sat sig som mål at eliminere TB som et folkesundhedsproblem med det formål at opnå 90 % og 95 % reduktioner i TB-incidensen og antallet af TB-dødsfald inden 2035. Latent tuberkuloseinfektion (LTBI), en status for vedvarende immunrespons på stimulering af Mycobacterium tuberculosis-antigener uden klinisk manifest aktiv tuberkulose, har en 10 % risiko for at udvikle sig til aktiv tuberkulose og er derfor opstået som et kritisk mål for forbedring af tuberkulosekontrol og eliminering.

Effektiviteten af ​​LTBI-programmer har længe været begrænset. I 1999 afslørede virkelige data opnået fra en indre bybefolkning i Atlanta, Georgia i USA, at kun 27 % af forsøgspersonerne, der modtog isoniazid (INH) forebyggende behandling, fuldførte deres behandling. En meta-analyse fra 2016, der inkluderede 748.572 forsøgspersoner i 58 undersøgelser, fandt også dårlig gennemførelse af LTBI-programmer med en fuldførelsesrate på 60 %. Med introduktionen af ​​rifapentin (RPT), et rifamycin med meget længere halveringstid end rifampin, kunne varigheden af ​​et moderne forebyggende regime kaldet 3HP omfattende RPT og INH forkortes til 12 doser administreret ugentligt, hvor fuldførelsesraten nærmer sig 90 %. Imidlertid oplever 3,8 % af dem, der modtager 3HP, systemiske lægemiddelreaktioner (SDR). Risikoen for alvorlige bivirkninger (AE) og SDR er endnu højere blandt forsøgspersoner >35 år.

Til dato er der kun blevet opdaget lidt med hensyn til risikofaktorer eller prædiktorer for SDR'er på grund af 3HP-terapi. I en farmakokinetisk undersøgelse af RPT-behandling en gang om ugen hos 35 TB-patienter under fortsat fasebehandling, var alvorlige AE'er ikke forbundet med et højere område under plasmakoncentration-tid-kurven (AUC0~∞) for RPT. Endvidere er der ikke rapporteret undersøgelser om plasma-INH-niveauer efter én gang ugentlig INH-behandling eller sammenhængen mellem plasma-INH-niveau og AE-udvikling. Under støtte fra Taiwan Centers for Disease Control (TCDC) er der siden 2016 udført et prospektivt multicenter observationsstudie i Taiwan for at undersøge sammenhængen mellem SDR'er og plasmakoncentrationer af INH, RPT og deres vigtigste metabolitter - acetyl-isoniazid (AcINH) og desacetyl-rifapentin (DeAcRPT). Foreløbige resultater fra 129 LTBI-tilfælde viste, at dem med SDR'er og dem uden SDR'er havde lignende plasmakoncentrationer af de 4 forbindelser ved enten post-dosis 6 eller 24 timer (C6 eller C24), bortset fra at C24-plasma-INH-koncentrationen var signifikant højere i SDR gruppe. Desuden afslørede en generaliseret estimeringsligningsmodel (GEE), at C24 plasma INH-niveau var forbundet med en højere risiko for SDR-udvikling (ELLER [95 % CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). I modsætning hertil var C24 plasma RPT niveau ikke forbundet med en højere risiko for SDR udvikling (ELLER [95 % CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

3HP-kuren er blandt de fire kure for LTBI, som anbefales af WHO og er sandsynligvis også den mest lovende kur på grund af dens bekvemmelighed, med kun 12 doser påkrævet. Med dens effektivitet veletableret, kan den største tilbageværende bekymring vedrørende 3HP være dens AE'er. Undersøgelser har anslået, at 4,9 % til 9,1 % af dem, der var i tæt kontakt med patienter med åben TB, og som modtog 3HP, undlod at fuldføre kuren på grund af bivirkningerne.8,10 Mens de er på 3HP-kuren, er SDR'er generelt blevet forbundet med RPT, som har en velkendt bivirkning: influenzalignende syndrom. Derudover er RPT et nyere middel, hvilket gør det til en mulig bidragsyder til SDR, da der blev observeret en højere SDR-rate sammenlignet med andre INH-holdige regimer. Nogle forskere har dog argumenteret imod dette punkt. For det første viste en undersøgelse med 3HP-kuren, at genudsættelse med RPT ikke nødvendigvis førte til SDR'er. I samme undersøgelse blev rifapentin bedre tolereret end isoniazid efter genudsættelse. I en anden undersøgelse, der involverede 1200 mg RPT én gang om ugen som fortsættelsesterapi for aktiv TB, var ingen SDR'er forbundet med RPT. Endelig, i en undersøgelse af 162 lunge-TB-patienter, der fik RPT med en dosis på mere end 15 mg/kg dagligt, udviklede ingen patienter SDR'er. I litteraturgennemgang opdagede vi, at blandt rapporter, der beskriver en sammenhæng mellem RPT og influenzalignende symptomer, blev RPT almindeligvis administreret sammen med INH. I tilfælde, der beskriver en sammenhæng mellem INH og influenzalignende symptomer, blev sammenhængene desuden alle bevist med genudsættelse.

Selvom en mindre kendt effekt end den af ​​RPT, kan INH også føre til influenzalignende syndrom. Af de patienter med aktiv TB, som fik INH, sædvanligvis med en dosis på 300 mg/dag, 1 %-9,8 % udviklet influenzalignende syndrom. Caserapporter, der beskriver sammenhængen mellem INH og influenzalignende syndrom, er også blevet offentliggjort. I 3HP-regimet er INH-dosis 900 mg/uge, og der findes ingen data vedrørende andelen af ​​tilfælde, der udvikler SDR'er under en enkelt INH-dosis højere end dette.

Nogle hypoteser kan muligvis forklare sammenhængen mellem den høje INH-dosis og SDR'er under 3HP-behandling. For det første, da INH kunne binde til nøgleenzymer i cytokinveje såsom peroxidase, kan et højt plasmaniveau af INH aktivere veje, som ikke aktiveres under sædvanlig dosis af INH på grund af lav bindingsaffinitet. For det andet kan det høje plasma-INH-niveau interferere med eller interagere med rifapentinmetabolitten, hvilket resulterer i SDR'er. Rifapentin påvirkede imidlertid ikke INHs farmakokinetik. Interessant nok afslørede en undersøgelse, der undersøgte lægemiddel-interaktioner mellem dolutegravir og én gang ugentlig RPT plus INH, også en højere INH AUC blandt dem, der udvikler toksicitet og et højere INH-niveau blandt to tilfælde, der oplever alvorligt influenzalignende syndrom. Sammenfattende understøtter vores foreløbige resultater og nylige publikationer sammenhængen mellem INH- og SDR-udvikling, fordi INH-lægemiddelniveau snarere end RPT-lægemiddelniveau blev opdaget at være forbundet med SDR-udvikling, og den korte varighed og hurtige opløsning af symptomer i nogle tilfælde kan indikerer, at et hurtigt metaboliseret lægemiddel var årsagen.

Fordi ret høje doser af INH og RPT bruges i 3HP-regimen, og sikkerheden fortsat er et stort problem i forebyggende terapi og programudrulning, består et nyt regime af daglig INH 300 mg og RPT 600 mg (450 mg, hvis kropsvægt <45,0) kg) i en måned blev sammenlignet med 9H i en stor international åben-label RCT, der indskrev 3000 mennesker, der lever med HIV, såkaldt BRIEF TB-forsøg. Under opfølgningen var forekomsten af ​​aktiv TB 0,65 vs. 0,67 pr. 100 personår i henholdsvis 1HP- og 9H-gruppen, hvilket viste non-inferiority af det ultrakorte forløb af forebyggende terapi. Hyppigheden af ​​målrettede sikkerhedshændelser (lever, gastrointestinale, neurologiske, hud- eller overfølsomhed) var imidlertid lavere med 1HP-kuren (2,9% [2,2-3,9%) end med 9H-regimen (4,7% [3,6-6,0%], p = 0,016). Behandlingsfuldførelsesraterne var signifikant højere blandt personer, der tog 1HP (97 vs. 91 %, p < 0,01). Fordi 3HP-gruppen i PREVENT TB-forsøget havde en signifikant højere risiko for bivirkninger end 9H-gruppen, tyder de foreløbige resultater af BRIEF TB-forsøget på, at 1HP-kuren ved daglig brug af en relativt lille dosis til både INH og RPT, kan være mere tolerabel end 3HP-kur.

Sammenfattende er der stadig så mange ubekendte i rifapentin-baseret forebyggende terapi. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at konsolidere konstateringen af, at INH kan spille en rolle i udviklingen af ​​SDR'er under 3HP-terapi, samt for at evaluere fuldførelseshastigheden og sikkerhedsprofilen for 1HP-terapi. Derfor udfører vi denne prospektive multicenterundersøgelse for at undersøge, om risikoen for SDR'er under 1HP er lavere end under 3HP.

Forskningshypotese: 1HP har en lavere forekomst af SDR'er end 3HP

Mål:

1. At sammenligne risikoen for SDR i 1HP-behandling og i 3HP-behandling
2. For at udforske bivirkningsprofilen for 1HP