Rischio di DSP sotto il regime 3HP e 1HP per LTBI

La tubercolosi (TB) rimane una delle malattie infettive più letali, con una stima di 10,0 milioni di nuovi casi e 1,6 milioni di decessi nel 2017. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha fissato l'obiettivo di eliminare la tubercolosi come problema di salute pubblica, con l'obiettivo di ottenere riduzioni del 90% e del 95% dell'incidenza della tubercolosi e del numero di decessi per tubercolosi entro il 2035. L'infezione da tubercolosi latente (LTBI), uno stato di risposta immunitaria persistente alla stimolazione da parte degli antigeni del Mycobacterium tuberculosis senza tubercolosi attiva clinicamente manifesta, ha un rischio del 10% di progredire verso la tubercolosi attiva ed è quindi emersa come un obiettivo critico per migliorare il controllo e l'eliminazione della tubercolosi.

L'efficacia dei programmi LTBI è stata a lungo limitata. Nel 1999, i dati del mondo reale ottenuti da una popolazione del centro città di Atlanta, in Georgia, negli Stati Uniti, hanno rivelato che solo il 27% dei soggetti sottoposti a terapia preventiva con isoniazide (INH) ha completato il trattamento. Anche una meta-analisi del 2016 che includeva 748.572 soggetti in 58 studi ha rilevato uno scarso completamento dei programmi LTBI, con un tasso di completamento del trattamento del 60%. Con l'introduzione della rifapentina (RPT), una rifamicina con un'emivita molto più lunga rispetto alla rifampicina, la durata di un moderno regime preventivo denominato 3HP comprendente RPT e INH potrebbe essere ridotta a 12 dosi somministrate settimanalmente, con un tasso di completamento che si avvicina al 90%. Tuttavia, il 3,8% di coloro che ricevono 3HP sperimenta reazioni sistemiche ai farmaci (SDR). I rischi di eventi avversi gravi (AE) e SDR sono ancora più elevati tra i soggetti di età >35 anni.

Ad oggi, poco è stato scoperto riguardo ai fattori di rischio o ai predittori di SDR dovuti alla terapia 3HP. In uno studio di farmacocinetica sul trattamento RPT una volta alla settimana in 35 pazienti affetti da tubercolosi durante la fase di continuazione della terapia, gli eventi avversi gravi non sono stati associati a un'area più alta sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC0~∞) di RPT. Inoltre, nessuno studio ha riportato i livelli plasmatici di INH dopo il trattamento con INH una volta alla settimana o l'associazione tra il livello plasmatico di INH e lo sviluppo di eventi avversi. Con il supporto dei Taiwan Centers for Disease Control (TCDC), dal 2016 è stato condotto a Taiwan uno studio osservazionale multicentrico prospettico per studiare la correlazione tra SDR e concentrazioni plasmatiche di INH, RPT e dei loro principali metaboliti - acetil-isoniazide (AcINH) e desacetil-rifapentina (DeAcRPT). I risultati preliminari di 129 casi di LTBI hanno mostrato che quelli con SDR e quelli senza SDR avevano concentrazioni plasmatiche simili dei 4 composti a 6 o 24 ore post-dose (C6 o C24), eccetto che la concentrazione plasmatica di C24 INH era significativamente più alta nel gruppo DSP. Inoltre, il modello dell'equazione di stima generalizzata (GEE) ha rivelato che il livello plasmatico di C24 INH era associato a un rischio più elevato di sviluppo di SDR (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Al contrario, il livello plasmatico di C24 RPT non era associato a un rischio più elevato di sviluppo di SDR (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Il regime 3HP è tra i quattro regimi per LTBI raccomandati dall'OMS ed è anche probabilmente il regime più promettente per la sua praticità, con solo 12 dosi richieste. Con la sua efficacia ben consolidata, la principale preoccupazione rimanente per quanto riguarda 3HP potrebbero essere i suoi eventi avversi. Gli studi hanno stimato che dal 4,9% al 9,1% di quelli a stretto contatto con pazienti con tubercolosi aperta e che hanno ricevuto 3HP non sono riusciti a completare il regime a causa degli effetti collaterali.8,10 Durante il regime 3HP, gli SDR sono stati generalmente collegati alla RPT, che ha un noto effetto collaterale: la sindrome simil-influenzale. Inoltre, RPT è un agente più recente, il che lo rende un possibile contributo agli SDR dato che è stato osservato un tasso di SDR più elevato rispetto ad altri regimi contenenti INH. Alcuni studiosi, tuttavia, si sono opposti a questo punto. In primo luogo, uno studio che utilizzava il regime 3HP ha dimostrato che il rechallenge con RPT non portava necessariamente a SDR. Nello stesso studio, la rifapentina è stata meglio tollerata rispetto all'isoniazide dopo il rechallenge. In un altro studio che ha coinvolto 1200 mg di RPT una volta alla settimana come terapia continuativa per la tubercolosi attiva, nessun SDR è stato associato a RPT. Infine, in uno studio su 162 pazienti affetti da tubercolosi polmonare trattati con RPT con un dosaggio superiore a 15 mg/kg al giorno, nessun paziente ha sviluppato SDR. Nella revisione della letteratura, abbiamo scoperto che tra i rapporti che descrivono un'associazione tra RPT e sintomi simil-influenzali, RPT era comunemente somministrato insieme a INH. Inoltre, nei casi che descrivono un'associazione tra INH e sintomi simil-influenzali, le associazioni sono state tutte dimostrate con rechallenge.

Sebbene sia un effetto meno noto di quello dell'RPT, l'INH può anche portare alla sindrome simil-influenzale. Dei pazienti con tubercolosi attiva che stavano ricevendo INH, di solito con una dose di 300 mg/giorno, 1%-9,8% ha sviluppato una sindrome simil-influenzale. Sono stati pubblicati anche casi clinici che descrivono l'associazione tra INH e sindrome simil-influenzale. Nel regime 3HP, il dosaggio di INH è di 900 mg/settimana e non esistono dati sulla proporzione di casi che sviluppano SDR con un singolo dosaggio di INH superiore a questo.

Alcune ipotesi potrebbero forse spiegare l'associazione tra la dose elevata di INH e gli SDR durante la terapia 3HP. In primo luogo, poiché l'INH potrebbe legarsi agli enzimi chiave nelle vie delle citochine come la perossidasi, un livello plasmatico elevato di INH può attivare percorsi che non sono attivati ​​con la dose abituale di INH a causa della bassa affinità di legame. In secondo luogo, l'elevato livello plasmatico di INH può interferire o interagire con il metabolita della rifapentina, determinando SDR. La rifapentina, tuttavia, non ha influenzato la farmacocinetica dell'INH. È interessante notare che uno studio che ha indagato le interazioni farmacologiche tra dolutegravir e RPT una volta alla settimana più INH ha anche rivelato un'AUC di INH più elevata tra coloro che sviluppano tossicità e un livello di INH più elevato tra due casi che hanno manifestato una grave sindrome simil-influenzale. In sintesi, i nostri risultati preliminari e le recenti pubblicazioni supportano l'associazione tra lo sviluppo di INH e SDR perché è stato scoperto che il livello di farmaco INH, piuttosto che il livello di farmaco RPT, è associato allo sviluppo di SDR e la breve durata e la rapida risoluzione dei sintomi in alcuni casi possono indicano che l'agente eziologico è stato un farmaco rapidamente metabolizzato.

Poiché nel regime 3HP vengono utilizzate dosi piuttosto elevate di INH e RPT e la sicurezza rimane una grande preoccupazione nella terapia preventiva e nell'introduzione del programma, è stato introdotto un nuovo regime, costituito da 300 mg giornalieri di INH e 600 mg di RPT (450 mg se il peso corporeo <45,0 kg) per un mese è stato confrontato con 9H in un ampio RCT internazionale in aperto che ha arruolato 3000 persone che vivono con l'HIV, il cosiddetto studio BRIEF TB. Durante il follow-up, l'incidenza di tubercolosi attiva è stata di 0,65 vs. 0,67 per 100 anni-persona rispettivamente nei gruppi 1HP e 9H, a dimostrazione della non inferiorità del ciclo ultra-breve di terapia preventiva. Tuttavia, il tasso di incidenza di eventi di sicurezza mirati (fegato, gastrointestinale, neurologico, cutaneo o ipersensibilità) era inferiore con il regime 1HP (2,9% [2,2 - 3,9%]) rispetto al regime 9H (4,7% [3,6 - 6,0%], p = 0,016). I tassi di completamento del trattamento erano significativamente più alti tra le persone che assumevano 1HP (97 vs. 91%, p <0,01). Poiché nello studio PREVENT TB il gruppo 3HP presentava un rischio significativamente più elevato di eventi avversi rispetto al gruppo 9H, i risultati preliminari dello studio BRIEF TB suggeriscono che con l'uso quotidiano di una dose relativamente piccola sia per INH che per RPT, il regime 1HP, può essere più tollerabile del regime 3HP.

In sintesi, rimangono così tante incognite nella terapia preventiva a base di rifapentina. Sono necessari ulteriori studi per consolidare la scoperta che l'INH può svolgere un ruolo nello sviluppo di SDR durante la terapia 3HP, nonché per valutare il tasso di completamento e il profilo di sicurezza della terapia 1HP. Pertanto, conduciamo questo studio prospettico multicentrico per verificare se il rischio di SDR sotto 1HP sia inferiore a quello sotto 3HP.

Ipotesi di ricerca: 1 HP ha un tasso di incidenza inferiore di DSP rispetto a 3 HP

Obiettivi:

1. Per confrontare il rischio di SDR nel trattamento 1HP e nel trattamento 3HP
2. Per esplorare il profilo degli effetti collaterali di 1HP