Riziko SDR pod 3HP a 1HP režimu pro LTBI

Tuberkulóza (TBC) zůstává jednou z nejsmrtelnějších infekčních nemocí s odhadem 10,0 milionu nových případů a 1,6 milionu úmrtí v roce 2017. Světová zdravotnická organizace (WHO) si stanovila za cíl odstranit TBC jako problém veřejného zdraví s cílem dosáhnout do roku 2035 90% a 95% snížení výskytu TBC a počtu úmrtí na TBC. Latentní tuberkulózní infekce (LTBI), stav přetrvávající imunitní odpovědi na stimulaci antigeny Mycobacterium tuberculosis bez klinicky manifestní aktivní TBC, má 10% riziko progrese do aktivní TBC, a proto se ukázal jako kritický cíl pro zlepšení kontroly a eliminace TBC.

Efektivita programů LTBI je dlouhodobě omezená. V roce 1999 reálná data získaná od obyvatel centra města v Atlantě ve státě Georgia ve Spojených státech odhalila, že pouze 27 % subjektů dostávajících preventivní terapii isoniazidem (INH) dokončilo svou léčbu. Metaanalýza z roku 2016 zahrnující 748 572 subjektů v 58 studiích také zjistila špatné dokončení programů LTBI s 60% mírou dokončení léčby. Se zavedením rifapentinu (RPT), rifamycinu s mnohem delším poločasem než rifampin, mohla být doba trvání moderního preventivního režimu označovaného jako 3HP obsahující RPT a INH zkrácena na 12 dávek podávaných týdně, s mírou dokončení blížícím se 90 %. U 3,8 % pacientů, kteří dostávají 3HP, se však objevily systémové lékové reakce (SDR). Rizika závažných nežádoucích příhod (AE) a SDR jsou ještě vyšší u subjektů starších 35 let.

Doposud bylo jen málo objeveno ohledně rizikových faktorů nebo prediktorů SDR v důsledku terapie 3HP. Ve farmakokinetické studii léčby RPT jednou týdně u 35 pacientů s TB během pokračovací fáze terapie nebyly závažné AE spojeny s vyšší oblastí pod křivkou plazmatické koncentrace-čas (AUC0~∞) RPT. Kromě toho nebyly hlášeny žádné studie o plazmatických hladinách INH po léčbě INH jednou týdně nebo o souvislosti mezi plazmatickou hladinou INH a rozvojem AE. Za podpory tchajwanského Centra pro kontrolu nemocí (TCDC) probíhala na Tchaj-wanu od roku 2016 prospektivní multicentrická observační studie, která zkoumala korelaci mezi SDR a plazmatickými koncentracemi INH, RPT a jejich hlavních metabolitů – acetyl-isoniazidu (AcINH) a desacetyl-rifapentin (DeAcRPT). Předběžné výsledky ze 129 případů LTBI ukázaly, že osoby s SDR a osoby bez SDR měly podobné plazmatické koncentrace těchto 4 sloučenin buď po 6 nebo 24 hodinách po dávce (C6 nebo C24), kromě toho, že koncentrace C24 v plazmě INH byla významně vyšší v skupina SDR. Model generalizované odhadovací rovnice (GEE) dále odhalil, že hladina C24 v plazmě INH byla spojena s vyšším rizikem rozvoje SDR (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Naproti tomu hladina C24 v plazmě RPT nebyla spojena s vyšším rizikem rozvoje SDR (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

Režim 3HP patří mezi čtyři režimy pro LTBI, které doporučuje WHO, a je také pravděpodobně nejslibnějším režimem pro své pohodlí, přičemž je vyžadováno pouze 12 dávek. Vzhledem k dobře prokázané účinnosti mohou být hlavním přetrvávajícím problémem ohledně 3HP jeho AE. Studie odhadují, že 4,9 % až 9,1 % pacientů, kteří byli v úzkém kontaktu s pacienty s otevřenou TBC a kteří dostali 3HP, nedokončilo režim kvůli vedlejším účinkům.8,10 Při režimu 3HP byly SDR obecně spojeny s RPT, který má dobře známý vedlejší účinek: syndrom podobný chřipce. Navíc je RPT novějším činidlem, což z něj činí možný přispěvatel k SDR vzhledem k tomu, že byla pozorována vyšší míra SDR ve srovnání s jinými režimy obsahujícími INH. Někteří učenci však argumentovali proti tomuto bodu. Za prvé, jedna studie využívající režim 3HP prokázala, že opětovné podání RPT nevedlo nutně k SDR. Ve stejné studii byl rifapentin po opětovném podání lépe tolerován než isoniazid. V jiné studii zahrnující 1200 mg RPT jednou týdně jako pokračovací léčbu aktivní TBC nebyly žádné SDR spojeny s RPT. Konečně, ve studii 162 pacientů s plicní TBC, kteří dostávali RPT v dávce vyšší než 15 mg/kg denně, se u žádného pacienta nevyvinuly SDR. V přehledu literatury jsme zjistili, že mezi zprávami popisujícími souvislost mezi RPT a symptomy podobnými chřipce byl RPT běžně podáván společně s INH. Navíc v případech popisujících souvislost mezi INH a symptomy podobnými chřipce byly všechny souvislosti prokázány opětovným podáním.

Ačkoli je INH méně známý účinek než RPT, může také vést k syndromu podobnému chřipce. Z pacientů s aktivní TBC, kteří dostávali INH, obvykle v dávce 300 mg/den, 1 %–9,8 % vyvinul syndrom podobný chřipce. Byly také publikovány kazuistiky popisující souvislost mezi INH a syndromem podobným chřipce. V režimu 3HP je dávka INH 900 mg/týden a neexistují žádné údaje týkající se podílu případů, u nichž se vyvinou SDR při jedné dávce INH vyšší, než je tato.

Některé hypotézy by mohly vysvětlit souvislost mezi vysokou dávkou INH a SDR během terapie 3HP. Za prvé, protože INH se může vázat na klíčové enzymy v cytokinových drahách, jako je peroxidáza, vysoká hladina INH v plazmě může aktivovat dráhy, které nejsou aktivovány při obvyklé dávce INH kvůli nízké vazebné afinitě. Za druhé, vysoká hladina INH v plazmě může interferovat s metabolitem rifapentinu nebo s ním interagovat, což vede k SDR. Rifapentin však neovlivnil farmakokinetiku INH. Je zajímavé, že studie zkoumající lékové interakce mezi dolutegravirem a jednou týdně RPT plus INH také odhalila vyšší AUC INH u těch, u kterých se vyvinula toxicita, a vyšší hladinu INH u dvou případů se závažným syndromem podobným chřipce. Stručně řečeno, naše předběžné výsledky a nedávné publikace podporují souvislost mezi rozvojem INH a SDR, protože bylo zjištěno, že hladina léku INH, spíše než hladina léku RPT, souvisí s rozvojem SDR, a krátké trvání a rychlé vymizení symptomů v některých případech může ukazují, že příčinou bylo rychle metabolizované léčivo.

Vzhledem k tomu, že v režimu 3HP se používají spíše vysoké dávky INH a RPT a bezpečnost zůstává velkým problémem při preventivní léčbě a zavádění programu, byl zaveden nový režim sestávající z denních INH 300 mg a RPT 600 mg (450 mg, pokud je tělesná hmotnost < 45,0 kg) po dobu jednoho měsíce byla srovnávána s 9H ve velké mezinárodní, otevřené RCT, do které bylo zařazeno 3000 lidí žijících s HIV, tzv. BRIEF TB studie. Během sledování byla incidence aktivní TBC 0,65 vs. 0,67 na 100 osoboroků ve skupinách 1HP a 9H, což ukazuje na non-inferioritu ultrakrátkého průběhu preventivní léčby. Míra výskytu cílených bezpečnostních příhod (jaterní, gastrointestinální, neurologické, kožní nebo hypersenzitivita) však byla nižší u režimu 1HP (2,9 % [2,2 – 3,9 %]) než u režimu 9H (4,7 % [3,6 – 6,0 %], p = 0,016). Míra dokončení léčby byla významně vyšší u lidí užívajících 1HP (97 vs. 91 %, p < 0,01). Protože ve studii PREVENT TB měla skupina 3HP významně vyšší riziko nežádoucích účinků než skupina 9H, předběžné výsledky studie BRIEF TB naznačují, že při každodenním používání relativně malé dávky pro INH i RPT režim 1HP, může být snesitelnější než režim 3HP.

Stručně řečeno, v preventivní terapii založené na rifapentinu zůstává tolik neznámých. Další studie je nezbytná ke konsolidaci zjištění, že INH může hrát roli ve vývoji SDR během terapie 3HP, a také k vyhodnocení míry dokončení a bezpečnostního profilu terapie 1HP. Proto provádíme tuto prospektivní multicentrickou studii, abychom zjistili, zda je riziko SDR pod 1 HP nižší než pod 3 HP.

Výzkumná hypotéza: 1HP má nižší výskyt SDR než 3HP

Cíle:

1. Porovnat riziko SDR při léčbě 1HP a při léčbě 3HP
2. Prozkoumat profil vedlejších účinků 1HP