Риск SDR при схемах 3HP и 1HP для LTBI

Туберкулез (ТБ) остается одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний: по оценкам, в 2017 году было зарегистрировано 10,0 миллионов новых случаев и 1,6 миллиона случаев смерти. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) поставила цель ликвидировать туберкулез как проблему общественного здравоохранения, стремясь к 2035 году добиться снижения заболеваемости туберкулезом и числа смертей от него на 90% и 95%. Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ), состояние стойкого иммунного ответа на стимуляцию антигенами Mycobacterium tuberculosis без клинических проявлений активного ТБ, имеет 10-процентный риск прогрессирования в активный ТБ и, таким образом, стала важной мишенью для улучшения контроля и ликвидации ТБ.

Эффективность программ ЛТБИ уже давно ограничена. В 1999 году реальные данные, полученные от городского населения в Атланте, штат Джорджия, США, показали, что только 27% субъектов, получавших профилактическую терапию изониазидом (INH), завершили свое лечение. Метаанализ 2016 года, включавший 748 572 субъекта в 58 исследованиях, также выявил неудовлетворительное завершение программ ЛТБИ с показателем завершения лечения 60%. С введением рифапентина (RPT), рифамицина с гораздо более длительным периодом полувыведения, чем у рифампина, продолжительность современной профилактической схемы, называемой 3HP, включающей RPT и INH, можно было сократить до 12 доз, вводимых еженедельно, с показателем завершения, приближающимся к 90%. Однако у 3,8% пациентов, получающих 3HP, возникают системные лекарственные реакции (SDR). Риск тяжелых нежелательных явлений (AE) и SDR даже выше среди субъектов старше 35 лет.

На сегодняшний день мало что известно о факторах риска или предикторах SDR в связи с терапией 3HP. В исследовании фармакокинетики лечения RPT один раз в неделю у 35 пациентов с ТБ во время поддерживающей фазы терапии серьезные НЯ не были связаны с более высокой площадью под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC0~∞) RPT. Кроме того, ни в одном исследовании не сообщалось об уровнях изониазида в плазме после лечения изониазидом один раз в неделю или связи между уровнем изониазида в плазме и развитием НЯ. При поддержке Тайваньского центра по контролю за заболеваниями (TCDC) с 2016 года на Тайване проводилось проспективное многоцентровое обсервационное исследование для изучения корреляции между SDR и концентрациями в плазме INH, RPT и их основных метаболитов - ацетил-изониазида (AcINH) и дезацетил-рифапентин (DeAcRPT). Предварительные результаты по 129 случаям ЛТБИ показали, что у лиц с СЛУ и у лиц без СЛУ концентрация 4 соединений в плазме была сходной либо через 6, либо через 24 часа после введения дозы (C6 или C24), за исключением того, что концентрация C24 в плазме INH была значительно выше в Группа СДР. Кроме того, модель обобщенного оценочного уравнения (GEE) показала, что уровень C24 INH в плазме был связан с более высоким риском развития SDR (OR [95% CI]: 1,61 [1,15-2,25], р = 0,006). Напротив, уровень RPT C24 в плазме не был связан с более высоким риском развития SDR (OR [95% CI]: 1,01 [1,00-1,02], р = 0,218).

Схема 3HP входит в число четырех схем лечения ЛТБИ, рекомендованных ВОЗ, а также, вероятно, является наиболее многообещающей схемой из-за ее удобства, поскольку требуется всего 12 доз. Поскольку его эффективность хорошо известна, основной проблемой, связанной с 3HP, могут быть его нежелательные явления. По оценкам исследований, от 4,9% до 9,1% лиц, находившихся в тесном контакте с больными открытым ТБ и получавших 3HP, не смогли пройти курс лечения из-за побочных эффектов.8,10 В то время как в режиме 3HP SDR обычно были связаны с RPT, который имеет хорошо известный побочный эффект: гриппоподобный синдром. Кроме того, RPT является более новым препаратом, что делает его возможным фактором SDR, учитывая, что наблюдалась более высокая частота SDR по сравнению с другими схемами, содержащими INH. Однако некоторые ученые возражали против этого утверждения. Во-первых, одно исследование с использованием схемы 3HP продемонстрировало, что повторная провокация RPT не обязательно приводит к SDR. В том же исследовании рифапентин переносился лучше, чем изониазид при повторном назначении. В другом исследовании, включавшем 1200 мг RPT один раз в неделю в качестве поддерживающей терапии активного ТБ, SDR не были связаны с RPT. Наконец, в исследовании 162 больных легочным ТБ, получавших RPT в дозе более 15 мг/кг в день, ни у одного из пациентов не развились SDR. В обзоре литературы мы обнаружили, что среди отчетов, описывающих связь между RPT и гриппоподобными симптомами, RPT обычно назначали одновременно с INH. Кроме того, в случаях, описывающих связь между изониазидом и гриппоподобными симптомами, все ассоциации были доказаны повторным заражением.

Хотя этот эффект менее известен, чем у RPT, изониазид также может приводить к гриппоподобному синдрому. Из больных активным туберкулезом, получавших изониазид обычно в дозе 300 мг/сут, 1-9,8% развился гриппоподобный синдром. Также были опубликованы отчеты о случаях, описывающих связь между изониазидом и гриппоподобным синдромом. В схеме 3HP доза изониазида составляет 900 мг/неделю, и нет данных о доле случаев развития СДР при однократной дозе изониазида, превышающей эту.

Некоторые гипотезы могли бы объяснить связь между высокой дозой изониазида и SDR во время терапии 3HP. Во-первых, поскольку INH может связываться с ключевыми ферментами цитокиновых путей, такими как пероксидаза, высокий уровень INH в плазме может активировать пути, которые не активируются при обычной дозе INH из-за низкой аффинности связывания. Во-вторых, высокий уровень изониазида в плазме может мешать метаболиту рифапентина или взаимодействовать с ним, что приводит к SDR. Однако рифапентин не влиял на фармакокинетику изониазида. Интересно, что исследование, изучающее межлекарственные взаимодействия между долутегравиром и один раз в неделю RPT плюс INH, также выявило более высокую AUC INH среди тех, у кого развилась токсичность, и более высокий уровень INH у двух пациентов с тяжелым гриппоподобным синдромом. Таким образом, наши предварительные результаты и недавние публикации подтверждают связь между развитием изониазида и СДР, поскольку было обнаружено, что уровень препарата изониазид, а не уровень препарата РПТ, связан с развитием СДР, а короткая продолжительность и быстрое исчезновение симптомов в некоторых случаях могут указывают на то, что возбудителем был быстро метаболизирующийся препарат.

Поскольку в схеме 3HP используются довольно высокие дозы INH и RPT, а безопасность остается серьезной проблемой при профилактической терапии и развертывании программы, новая схема, состоящая из ежедневного приема INH 300 мг и RPT 600 мг (450 мг при массе тела <45,0 кг) в течение одного месяца сравнивали с 9H в большом международном открытом РКИ с участием 3000 человек, живущих с ВИЧ, так называемом исследовании BRIEF TB. За время наблюдения заболеваемость активным туберкулезом составила 0,65 против 0,67 на 100 человеко-лет в группах 1HP и 9H соответственно, что свидетельствует о не меньшей эффективности ультракороткого курса профилактической терапии. Тем не менее, частота нежелательных явлений (со стороны печени, желудочно-кишечного тракта, неврологических, кожных или гиперчувствительности) была ниже при использовании схемы 1HP (2,9% [2,2–3,9%]), чем при схеме 9H (4,7% [3,6–6,0%]). р = 0,016). Показатели завершения лечения были значительно выше среди людей, принимавших 1HP (97 против 91%, p < 0,01). Поскольку в исследовании PREVENT TB группа 3HP имела значительно более высокий риск побочных эффектов, чем группа 9H, предварительные результаты исследования BRIEF TB позволяют предположить, что при ежедневном применении относительно малых доз как INH, так и RPT схема 1HP, может быть более переносимым, чем режим 3HP.

Таким образом, в профилактической терапии на основе рифапентина остается так много неизвестных. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы закрепить вывод о том, что изониазид может играть роль в развитии СДР во время терапии 3HP, а также для оценки частоты завершения и профиля безопасности терапии 1HP. Поэтому мы проводим это проспективное многоцентровое исследование, чтобы выяснить, является ли риск SDR при 1HP ниже, чем риск при 3HP.

Гипотеза исследования: 1HP имеет более низкий уровень заболеваемости SDR, чем 3HP.

Цели:

1. Сравнить риск SDR при лечении 1HP и при лечении 3HP.
2. Чтобы изучить профиль побочных эффектов 1HP