Riesgo de DEG bajo Régimen 3HP y 1HP para LTBI

La tuberculosis (TB) sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más mortales, con un estimado de 10,0 millones de casos nuevos y 1,6 millones de muertes en 2017. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido el objetivo de eliminar la TB como un problema de salud pública, con el objetivo de lograr reducciones del 90% y 95% en la incidencia de TB y el número de muertes por TB para 2035. La infección tuberculosa latente (LTBI), un estado de respuesta inmune persistente a la estimulación por antígenos de Mycobacterium tuberculosis sin TB activa clínicamente manifiesta, tiene un 10% de riesgo de progresar a TB activa y, por lo tanto, se ha convertido en un objetivo crítico para mejorar el control y la eliminación de la TB.

La eficacia de los programas LTBI ha sido limitada durante mucho tiempo. En 1999, los datos del mundo real obtenidos de una población del centro de la ciudad de Atlanta, Georgia, en los Estados Unidos, revelaron que solo el 27 % de los sujetos que recibían terapia preventiva con isoniazida (INH) completaron su tratamiento. Un metanálisis de 2016 que incluyó a 748 572 sujetos en 58 estudios también encontró una finalización deficiente de los programas de LTBI, con una tasa de finalización del tratamiento del 60 %. Con la introducción de la rifapentina (RPT), una rifamicina con una vida media mucho más larga que la rifampicina, la duración de un régimen preventivo moderno denominado 3HP que comprende RPT e INH podría acortarse a 12 dosis administradas por semana, con una tasa de cumplimiento cercana al 90 %. Sin embargo, el 3,8% de los que reciben 3HP experimentan reacciones sistémicas a medicamentos (SDR). Los riesgos de eventos adversos graves (AE) y SDR son aún mayores entre los sujetos mayores de 35 años.

Hasta la fecha, se ha descubierto poco sobre los factores de riesgo o predictores de SDR debido a la terapia con 3HP. En un estudio de farmacocinética del tratamiento con RPT una vez a la semana en 35 pacientes con TB durante la terapia de fase de continuación, los eventos adversos graves no se relacionaron con un área más alta bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC0~∞) de RPT. Además, ningún estudio ha informado sobre los niveles de INH en plasma después del tratamiento con INH una vez por semana o la asociación entre el nivel de INH en plasma y el desarrollo de EA. Con el apoyo de los Centros para el Control de Enfermedades de Taiwán (TCDC), se llevó a cabo un estudio observacional multicéntrico prospectivo en Taiwán desde 2016 para investigar la correlación entre los SDR y las concentraciones plasmáticas de INH, RPT y sus principales metabolitos: acetil-isoniazida (AcINH) y desacetil-rifapentina (DeAcRPT). Los resultados preliminares de 129 casos de LTBI mostraron que aquellos con SDR y aquellos sin SDR tenían concentraciones plasmáticas similares de los 4 compuestos a las 6 o 24 horas posteriores a la dosis (C6 o C24), excepto que la concentración plasmática de INH C24 fue significativamente mayor en el grupo de DEG. Además, el modelo de ecuación de estimación generalizada (GEE) reveló que el nivel de INH en plasma C24 se asoció con un mayor riesgo de desarrollo de SDR (OR [IC 95%]: 1,61 [1,15-2,25], p = 0,006). Por el contrario, el nivel de RPT en plasma C24 no se asoció con un mayor riesgo de desarrollo de SDR (OR [IC 95%]: 1,01 [1,00-1,02], p = 0,218).

El régimen 3HP se encuentra entre los cuatro regímenes para LTBI recomendados por la OMS y también es probablemente el régimen más prometedor debido a su conveniencia, con solo 12 dosis requeridas. Con su efectividad bien establecida, la principal preocupación restante con respecto a 3HP puede ser sus AE. Los estudios han estimado que entre el 4,9 % y el 9,1 % de las personas en contacto cercano con pacientes con TB abierta y que recibieron 3HP no completaron el régimen debido a los efectos secundarios.8,10 Mientras que en el régimen 3HP, los SDR generalmente se han relacionado con RPT, que tiene un efecto secundario bien conocido: síndrome similar a la gripe. Además, RPT es un agente más nuevo, lo que lo convierte en un posible contribuyente a las SDR dado que se observó una tasa de SDR más alta en comparación con otros regímenes que contienen INH. Algunos estudiosos, sin embargo, han argumentado en contra de este punto. Primero, un estudio que usó el régimen 3HP demostró que la reexposición con RPT no necesariamente condujo a SDR. En el mismo estudio, la rifapentina se toleró mejor que la isoniazida tras la reexposición. En otro estudio que involucró 1200 mg de RPT una vez por semana como terapia de continuación para la TB activa, no se vinculó SDR con RPT. Finalmente, en un estudio de 162 pacientes con TB pulmonar que recibieron RPT con una dosis de más de 15 mg/kg al día, ningún paciente desarrolló SDR. En la revisión de la literatura, descubrimos que entre los informes que describen una asociación entre RPT y síntomas similares a los de la gripe, RPT se coadministraba comúnmente con INH. Además, en los casos que describen una asociación entre la INH y los síntomas similares a los de la gripe, todas las asociaciones se probaron con una nueva provocación.

Aunque es un efecto menos conocido que el de RPT, la INH también puede provocar un síndrome similar a la gripe. De los pacientes con TB activa que estaban recibiendo INH, habitualmente a dosis de 300 mg/día, el 1-9,8% desarrollado síndrome gripal. También se han publicado informes de casos que describen la asociación entre la INH y el síndrome seudogripal. En el régimen 3HP, la dosis de INH es de 900 mg/semana y no existen datos sobre la proporción de casos que desarrollan SDR con una dosis única de INH superior a esta.

Algunas hipótesis posiblemente podrían explicar la asociación entre la dosis alta de INH y las SDR durante la terapia con 3HP. En primer lugar, dado que la INH podría unirse a enzimas clave en las vías de las citoquinas, como la peroxidasa, un alto nivel plasmático de INH puede activar vías que no se activan con la dosis habitual de INH debido a la baja afinidad de unión. En segundo lugar, el nivel alto de INH en plasma puede interferir o interactuar con el metabolito de la rifapentina, lo que da como resultado SDR. Sin embargo, la rifapentina no afectó la farmacocinética de la INH. Curiosamente, un estudio que investigó las interacciones farmacológicas entre dolutegravir y RPT una vez por semana más INH también reveló un AUC de INH más alto entre aquellos que desarrollaron toxicidades y un nivel más alto de INH entre dos casos que experimentaron un síndrome similar a la gripe grave. En resumen, nuestros resultados preliminares y publicaciones recientes respaldan la asociación entre la INH y el desarrollo de SDR porque se descubrió que el nivel del fármaco INH, en lugar del nivel del fármaco RPT, estaba asociado con el desarrollo de SDR, y la corta duración y la rápida resolución de los síntomas en algunos casos pueden indicar que un fármaco de metabolismo rápido fue el agente causal.

Debido a que se utilizan dosis bastante altas de INH y RPT en el régimen 3HP y la seguridad sigue siendo una gran preocupación en la terapia preventiva y la puesta en marcha del programa, un nuevo régimen, que consta de 300 mg diarios de INH y 600 mg de RPT (450 mg si el peso corporal es <45,0). kg) durante un mes se comparó con 9H en un gran ECA internacional abierto que inscribió a 3000 personas que viven con el VIH, denominado ensayo BRIEF TB. Durante el seguimiento, la incidencia de TB activa fue de 0,65 frente a 0,67 por 100 años-persona en los grupos 1HP y 9H, respectivamente, lo que demuestra la no inferioridad del curso ultracorto de terapia preventiva. Sin embargo, la tasa de incidencia de eventos específicos de seguridad (hígado, gastrointestinal, neurológico, cutáneo o hipersensibilidad) fue menor con el régimen 1HP (2,9 % [2,2 - 3,9 %]) que con el régimen 9H (4,7 % [3,6 - 6,0 %], p = 0,016). Las tasas de finalización del tratamiento fueron significativamente más altas entre las personas que tomaban 1HP (97 frente a 91 %, p < 0,01). Debido a que en el ensayo PREVENT TB el grupo 3HP tuvo un riesgo significativamente mayor de eventos adversos que el grupo 9H, los resultados preliminares del ensayo BRIEF TB sugieren que mediante el uso diario de una dosis relativamente pequeña tanto de INH como de RPT, el régimen 1HP, puede ser más tolerable que el régimen 3HP.

En resumen, quedan muchas incógnitas en la terapia preventiva basada en rifapentina. Se necesitan más estudios para consolidar el hallazgo de que la INH puede desempeñar un papel en el desarrollo de SDR durante la terapia con 3HP, así como para evaluar la tasa de finalización y el perfil de seguridad de la terapia con 1HP. Por lo tanto, llevamos a cabo este estudio multicéntrico prospectivo para investigar si el riesgo de SDR por debajo de 1 HP es menor que el de 3 HP.

Hipótesis de Investigación: 1HP tiene una menor tasa de incidencia de SDRs que 3HP

Objetivos:

1. Comparar el riesgo de SDR en el tratamiento 1HP y en el tratamiento 3HP
2. Para explorar el perfil de efectos secundarios de 1HP