LTBI에 대한 3HP 및 1HP 요법에 따른 SDR의 위험

결핵(TB)은 2017년에 약 1,000만 건의 새로운 사례와 160만 건의 사망으로 가장 치명적인 전염병 중 하나입니다. 세계보건기구(WHO)는 2035년까지 결핵 발병률과 결핵 사망자 수를 각각 90%, 95% 줄이는 것을 목표로 결핵을 공중 보건 문제로 삼는 목표를 세웠습니다. 잠복결핵감염(LTBI)은 임상적으로 활동성 결핵을 나타내지 않고 Mycobacterium tuberculosis 항원에 의한 자극에 대한 지속적인 면역 반응 상태로 활동성 결핵으로 진행될 위험이 10%이므로 결핵 관리 및 제거를 개선하기 위한 중요한 표적으로 부상했습니다.

LTBI 프로그램의 효과는 오랫동안 제한되어 왔습니다. 1999년 미국 조지아 주 애틀랜타의 도심 인구에서 얻은 실제 데이터에 따르면 INH(isoniazid) 예방 요법을 받는 대상자의 27%만이 치료를 완료했습니다. 58건의 연구에서 748,572명의 피험자를 포함한 2016년 메타 분석에서도 치료 완료율이 60%로 LTBI 프로그램의 완료율이 낮은 것으로 나타났습니다. 리팜핀보다 반감기가 훨씬 더 긴 리파마이신인 리파펜틴(RPT)의 도입으로 RPT와 INH를 포함하는 3HP라고 하는 현대 예방 요법의 기간을 매주 12회 투여로 단축할 수 있었고 완료율은 90%에 달했습니다. 그러나 3HP를 받는 사람의 3.8%는 전신 약물 반응(SDR)을 경험합니다. 중증 부작용(AE) 및 SDR의 위험은 >35세 대상자에서 훨씬 더 높습니다.

현재까지 3HP 요법으로 인한 SDR의 위험 요인이나 예측 인자에 대해서는 거의 발견되지 않았습니다. 지속기 치료 중 35명의 결핵 환자를 대상으로 주 1회 RPT 치료를 실시한 약동학 연구에서 심각한 AE는 RPT의 혈장 농도-시간 곡선(AUC0~∞)에서 더 높은 영역과 연관되지 않았습니다. 또한, 주 1회 INH 치료 후 혈장 INH 수치 또는 혈장 INH 수치와 AE 발생 사이의 연관성에 대해 보고된 연구는 없습니다. 대만 질병통제센터(TCDC)의 지원 아래 2016년부터 대만에서 전향적 다기관 관찰 연구를 수행하여 SDR과 INH, RPT 및 주요 대사물질인 아세틸-이소니아지드(AcINH) 및 데스아세틸-리파펜틴(DeAcRPT). 129건의 LTBI 사례에 대한 예비 결과에 따르면 SDR이 있는 환자와 SDR이 없는 환자는 투여 후 6시간 또는 24시간(C6 또는 C24)에 4가지 화합물의 혈장 농도가 비슷했습니다. SDR 그룹. 또한 GEE(generalized estimating equation) 모델은 C24 혈장 INH 수치가 SDR 발병 위험이 더 높은 것과 관련이 있음을 밝혔습니다(OR[95% CI]: 1.61 [1.15-2.25], p = 0.006). 대조적으로, C24 혈장 RPT 수치는 높은 SDR 발생 위험과 관련이 없었습니다(OR[95% CI]: 1.01 [1.00-1.02], p = 0.218).

3HP 요법은 WHO가 권장하는 LTBI의 4가지 요법 중 하나이며, 12회 용량만 필요로 하는 편의성 때문에 아마도 가장 유망한 요법일 것입니다. 효과가 잘 확립된 상태에서 3HP에 대해 남아 있는 주요 관심사는 AE일 수 있습니다. 연구에 따르면 개방성 결핵 환자와 밀접하게 접촉하고 3HP를 투여받은 사람 중 4.9%~9.1%가 부작용 때문에 요법을 완료하지 못한 것으로 추정됩니다.8,10 3HP 요법을 사용하는 동안 SDR은 일반적으로 독감 유사 증후군이라는 잘 알려진 부작용이 있는 RPT와 관련이 있습니다. 또한 RPT는 다른 INH 함유 요법에 비해 더 높은 SDR 비율이 관찰되었다는 점에서 RPT가 SDR에 기여할 수 있는 새로운 약제입니다. 그러나 일부 학자들은 이 점에 대해 반론을 제기했다. 첫째, 3HP 요법을 사용하는 한 연구는 RPT 재도전이 반드시 SDR로 이어지는 것은 아니라는 것을 보여주었습니다. 같은 연구에서 리파펜틴은 재투여 시 isoniazid보다 내약성이 더 우수했습니다. 활동성 결핵에 대한 지속 요법으로 매주 1회 1200mg의 RPT를 포함하는 또 다른 연구에서 RPT와 연결된 SDR은 없었습니다. 마지막으로, 매일 15mg/kg 이상의 용량으로 RPT를 받은 162명의 폐결핵 환자에 대한 연구에서 SDR이 발생한 환자는 없었습니다. 문헌 검토에서 우리는 RPT와 독감 유사 증상 사이의 연관성을 설명하는 보고서 중에서 RPT가 일반적으로 INH와 함께 투여됨을 발견했습니다. 또한, INH와 독감 유사 증상 사이의 연관성을 설명하는 사례에서 연관성은 모두 재투여로 입증되었습니다.

RPT보다 덜 알려진 효과이지만 INH는 또한 독감 유사 증후군을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 300mg/일의 용량으로 INH를 투여받은 활동성 결핵 환자 중 1%-9.8% 독감 유사 증후군이 발생했습니다. INH와 독감 유사 증후군 사이의 연관성을 설명하는 사례 보고서도 발표되었습니다. 3HP 요법에서 INH 용량은 900mg/주이며 이보다 높은 단일 INH 용량에서 SDR이 발생하는 사례의 비율에 관한 데이터는 없습니다.

일부 가설은 3HP 치료 중 높은 INH 용량과 SDR 사이의 연관성을 설명할 수 있습니다. 첫째, INH는 퍼옥시다아제와 같은 사이토카인 경로의 주요 효소에 결합할 수 있기 때문에 높은 혈장 농도의 INH는 결합 친화력이 낮기 때문에 일반적인 용량의 INH에서는 활성화되지 않는 경로를 활성화할 수 있습니다. 둘째, 높은 혈장 INH 수치는 리파펜틴 대사산물을 방해하거나 상호작용하여 SDR을 유발할 수 있습니다. 그러나 리파펜틴은 INH 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 흥미롭게도, 돌루테그라비르와 주 1회 RPT + INH 사이의 약물-약물 상호작용을 조사한 연구에서도 독성이 발생하는 사람들 사이에서 더 높은 INH AUC가 나타났고 심각한 독감 유사 증후군을 경험하는 두 사례에서 더 높은 INH 수치가 나타났습니다. 요약하면, 우리의 예비 결과와 최근 간행물은 RPT 약물 수준이 아닌 INH 약물 수준이 SDR 발달과 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 INH와 SDR 발달 사이의 연관성을 뒷받침하며, 경우에 따라 증상의 짧은 기간과 빠른 해결이 가능할 수 있습니다. 빠르게 대사되는 약물이 원인 물질임을 나타냅니다.

오히려 고용량의 INH 및 RPT가 3HP 요법에 사용되고 안전이 예방 요법 및 프로그램 롤아웃에서 큰 관심사로 남아 있기 때문에 매일 INH 300mg 및 RPT 600mg(체중이 <45.0인 경우 450mg)으로 구성된 새로운 요법 kg)와 9H를 BRIEF TB 시험이라고 하는 HIV 감염인 3000명을 등록한 대규모 국제 공개 RCT에서 비교했습니다. 추적 관찰 기간 동안 활동성 결핵 발생률은 1HP군과 9H군에서 각각 100인년당 0.65명 대 0.67명으로 초단기 예방요법의 비열등성을 보였다. 그러나 표적 안전 사건(간, 위장관, 신경계, 피부 또는 과민증)의 발생률은 9H 요법(4.7%[3.6~6.0%])보다 1HP 요법(2.9%[2.2~3.9%])에서 더 낮았고, p = 0.016). 치료 완료율은 1HP를 복용한 사람들 사이에서 상당히 높았습니다(97 대 91%, p < 0.01). PREVENT TB 시험에서 3HP 그룹은 9H 그룹보다 부작용 위험이 훨씬 더 높았기 때문에 BRIEF TB 시험의 예비 결과는 INH와 RPT 모두에 대해 상대적으로 적은 용량을 매일 사용함으로써 1HP 요법이 3HP 요법보다 더 견딜 수 있습니다.

요약하면, 리파펜틴 기반 예방 요법에는 알려지지 않은 것이 너무 많습니다. INH가 3HP 요법 중 SDR의 발달에 역할을 할 수 있다는 발견을 통합하고 1HP 요법의 완료율 및 안전성 프로필을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 따라서 1HP 미만의 SDR 위험이 3HP 미만의 위험보다 낮은지 여부를 조사하기 위해 전향적 다기관 연구를 수행합니다.

연구 가설: 1HP는 3HP보다 SDR 발생률이 낮음

목표:

1. 1HP 치료와 3HP 치료에서 SDR의 위험을 비교하기 위해
2. 1HP의 부작용 프로파일을 탐색하려면