Nivolumab 联合 Relatlimab 治疗晚期或转移性软组织肉瘤患者：一项概念验证随机 II 期研究 (CONGRATS)

纳入标准：

1. 组织学：根据法国 NCI（印加）的建议，由 RRePS 网络组织学确认和审查的软组织肉瘤参与者，
2. 存在成熟的三级淋巴结构 (TLS)。 除非 TLS 的存在已经被 Bergonié Institute 的生物病理学平台确认，否则 TLS 的存在应通过基于 FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）肿瘤组织样本（存档或新获得的用于研究目的的活检）的中央审查来确认. 请注意，如果之前不可用，可以通过中央分析确定 TLS 的存在，
3. 删除 MSA5
4. 出于研究目的，提供了肿瘤病变的组织，该组织来自 < 3 个月大的档案组织样本（冷冻或 FFPE），这些样本是在局部晚期疾病或转移中获得的，自此没有后续治疗或存在可以活检的肿瘤病变，
5. 晚期不可切除/转移性疾病，
6. 根据 RECIST 标准记录的进展情况，除非参与者之前未接受过晚期疾病的全身治疗。 最后一线治疗的进展应由中央审查确认，并在纳入前 12 个月内以小于 6 个月的间隔获得两次相同的放射学评估（CT 扫描或 MRI）。
7. 至少一个可以为研究目的进行活检的肿瘤部位，
8. 既往治疗：晚期或转移性疾病的全身治疗不超过 2 线
9. 参与者必须患有晚期疾病，并且不得成为根据研究者判断已知可提供显着临床益处的其他已批准治疗方案的候选者，
10. 年龄≥18岁，
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1，
12. 根据 RECIST v1.1 可测量的疾病在任何先前照射的区域之外（除非在纳入时根据 RECIST v1.1 进展）。 至少一个疾病部位的单维尺寸必须≥ 10 mm，
13. 预期寿命> 3个月，
14. 无症状的中枢神经系统疾病，
15. 未长期使用高于 10 毫克/天泼尼松当量的糖皮质激素，

16. 足够的血液学、肾、代谢和肝功能：

    1. 血红蛋白 > 9 g/dl（如果有临床指征，患者之前可能接受过红细胞 [RBC] 输注）；白细胞 ≥ 2 G/l，中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 G/l 和血小板计数 > 100 G/l，淋巴细胞计数 > 0.5 G/l
    2. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 2.5 x 正常上限 (ULN)（在肝转移的情况下 < 5）。
    3. 总胆红素 < 1.5 x ULN 或直接胆红素 < ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者。
    4. 白蛋白 > 25 克/升。
    5. 对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的受试者，血清肌酐 < 1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率 (CrCl) > 60 ml/min（根据机构标准计算）。
    6. INR < 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
    7. aPTT ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内，
    8. 甲状腺功能（T3、T4 和 TSH）≤ 1.5 x ULN 和 ≥ LLN，
17. 研究开始后 6 个月内通过 TTE 或 MUGA（TTE 首选测试）评估的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%，
18. 在过去 2 年内没有诊断或治疗过的既往或并发恶性疾病，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状皮肤细胞癌或原位移行膀胱细胞癌，
19. 自上次化疗、免疫疗法或任何其他药物治疗和/或放射疗法以来至少三周，TKI 除外，它应在治疗开始前停用 > 2 周
20. 从先前治疗引起的任何不良事件 (AE) 恢复到 ≤ 1 级（不包括任何级别的脱发和 ≤ 2 级的非疼痛性周围神经病变（根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE，版本5.0),
21. 有生育能力的女性必须在进入研究前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 应在接受首次研究药物治疗前 24 小时内重复妊娠试验。
22. 女性必须同意在整个治疗期间和停止治疗后 6 个月内使用医学上可接受的避孕方法。 男性必须同意在整个治疗期间和停止治疗后 8 个月内使用医学上可接受的避孕方法。 可接受的避孕方法包括宫内节育器 (IUD)、口服避孕药、皮下植入物和双重屏障。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未绝经 ≥ 1 年的受试者。
23. 在任何特定研究程序之前自愿签署并注明日期的书面知情同意书，
24. 具有符合法国法律的社会保障的患者

排除标准：

1. 既往接受过 PD1/PDL1、LAG-3 治疗
2. 以前参加本研究，
3. 进行性或有症状的中枢神经系统 (CNS) 或软脑膜转移的证据，
4. 怀孕或哺乳的妇女，
5. 由于任何地理、家庭、社会或心理原因，参与者无法遵循和遵守研究程序，
6. 已知对任何涉及的研究药物或其制剂成分过敏，
7. 在过去 30 天内参加过一项涉及医疗或治疗干预的研究，
8. 根据研究者的判断，不受控制的心律失常或高血压，

9. 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

   1. 进入研究前 6 个月内发生过心肌梗塞或中风/短暂性脑缺血发作。
   2. 进入研究前 3 个月内出现不受控制的心绞痛。
   3. 任何有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速或控制不佳的心房颤动）。
   4. 校正后的 QT (QTc) 延长 > 480 毫秒。
   5. 其他有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、静脉血栓控制不佳）。
   6. 心血管疾病相关的每日补充氧气需求。
   7. 两次或多次心肌梗死或两次或多次冠状动脉血运重建手术史。
   8. 有心肌炎病史的受试者，无论病因如何。
   9. 肌钙蛋白 T (TnT) 或 I (TnI) > ULN。
10. 具有与既往免疫治疗相关的危及生命毒性病史的受试者（例如 抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 [CTLA]-4 或抗 PD-1/PD-L1 治疗或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物），除非那些不太可能使用标准对策（例如，内分泌病后激素替代）再次发生。
11. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎），
12. 在纳武利尤单抗首次给药前 28 天内当前或既往使用免疫抑制药物，鼻内、局部和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 mg/天的泼尼松或等效物（用于脑转移不允许在治疗开始前 28 天）。
13. 过去 3 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注意：患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者，例如白斑病、I 型糖尿病、因自身免疫性疾病导致的残余甲状腺功能减退仅需要激素替代、不需要全身治疗的牛皮癣，或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症被允许注册。
14. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗，
15. 特发性肺纤维化病史、需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史、药物性肺炎、机化性肺炎病史，或胸部 CT 筛查显示活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史，
16. 患有活动性神经系统疾病，以及在进入研究前 12 个月内有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史，
17. 有心肌炎病史，
18. 已知患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎，
19. 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV1/2 抗体），
20. 有已知的结核病史，
21. 口服抗凝治疗的参与者，
22. 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植，
23. 在进入研究前两周内有需要全身治疗的活动性感染，
24. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种，
25. 被剥夺自由或处于法定监护之下的个人，
26. 体重 < 40 公斤