A Nivolumab Plus Relatlimab kombinációja előrehaladott vagy metasztatikus lágyszöveti szarkómában szenvedő betegeknél: koncepciót igazoló randomizált fázis II. (CONGRATS)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettan: lágyrész-szarkómában szenvedő résztvevő, amelyet az RRePS Network szövettanilag igazolt és felülvizsgált a francia NCI (Inca) ajánlása szerint,
2. Érett tercier limfoid struktúrák (TLS) jelenléte. Kivéve, ha a TLS jelenlétét a Bergonié Intézet biopatológiai platformja már megerősítette, a TLS jelenlétét központi felülvizsgálattal kell megerősíteni FFPE (Formalin-fixált paraffinba ágyazott) tumorszövet mintán (archivált vagy biopsziával újonnan nyert kutatási célból). . Vegye figyelembe, hogy a TLS jelenléte központi elemzéssel meghatározható, ha korábban nem volt elérhető,
3. MSA5 törölve
4. Kutatási célból rendelkezésre bocsátott egy daganatos elváltozás szövetét 3 hónapnál fiatalabb, lokálisan előrehaladott betegségen vagy áttéteken nyert archív szövetmintából (fagyasztott vagy FFPE is), a biopsziával vehető daganatos elváltozás óta nincs utólagos kezelés,
5. Előrehaladott, nem reszekálható/áttétes betegség,
6. Dokumentált progresszió a RECIST kritériumok szerint, kivéve, ha a résztvevő előzetesen nem részesült szisztémás kezelésben előrehaladott betegség miatt. Az utolsó kezelési vonal előrehaladását központi áttekintéssel kell megerősíteni, két azonos radiológiai vizsgálattal (CT-vizsgálat vagy MRI), amelyeket 6 hónapnál rövidebb időközönként kaptak a felvételt megelőző 12 hónapon belül.
7. Legalább egy tumor hely, amelyről biopsziát lehet venni kutatási célból,
8. Korábbi kezelés: nem több, mint 2 korábbi szisztémás terápia előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén
9. A résztvevőnek előrehaladott betegségben kell szenvednie, és nem lehet jelölt más jóváhagyott terápiás kezelésre, amelyről ismert, hogy a vizsgáló megítélése alapján jelentős klinikai előnyökkel jár,
10. Életkor ≥ 18 év,
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 1,
12. A RECIST v1.1 szerint mérhető betegség bármely korábban besugárzott területen kívül (kivéve, ha a felvételkor a RECIST v1.1 szerint progresszív). Legalább egy betegség helyének egydimenziósnak ≥ 10 mm-nek kell lennie,
13. Várható élettartam > 3 hónap,
14. nincs tüneti központi idegrendszeri betegség,
15. 10 mg/nap prednizon-ekvivalensnél magasabb glükokortikoidok krónikus alkalmazása tilos,

16. Megfelelő hematológiai, vese-, anyagcsere- és májfunkció:

    1. Hemoglobin > 9 g/dl (a betegek előzetesen kaphattak vörösvérsejt-transzfúziót, ha klinikailag indokolt); leukociták ≥ 2 G/l, abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 G/l és vérlemezkeszám > 100 G/l, limfocitaszám > 0,5 G/l
    2. Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) < 2,5-szerese a normalitás felső határának (ULN) (májáttét esetén < 5).
    3. Összes bilirubin < 1,5 x ULN VAGY Közvetlen bilirubin < ULN olyan személyeknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25g/l.
    5. Szérum kreatinin < 1,5 x ULN VAGY Számított kreatinin-clearance (CrCl) > 60 ml/perc (intézményi standard szerint számítva) azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van,
    8. Pajzsmirigyfunkciók (T3, T4 és TSH) ≤ 1,5 x ULN és ≥ LLN,
17. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% TTE-vel vagy MUGA-val (TTE preferált teszt) értékelve a vizsgálatba lépéstől számított 6 hónapon belül,
18. Nem volt korábban vagy egyidejűleg diagnosztizált vagy kezelt rosszindulatú betegség az elmúlt 2 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, vagy in situ átmeneti hólyagsejtes karcinómát,
19. Legalább három hét az utolsó kemoterápia, immunterápia vagy bármely más gyógyszeres kezelés és/vagy sugárterápia óta, kivéve a TKI-t, amelyet a kezelés megkezdése előtt több mint 2 hétig fel kell függeszteni
20. ≤ 1 fokozatú felépülés bármely korábbi kezelésből származó nemkívánatos eseményből (AE) (kivéve bármilyen fokú alopeciát és ≤ 2-es fokozatú nem fájdalmas perifériás neuropátiát (a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, verzió) szerint) 5.0),
21. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül. A terhességi tesztet a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 24 órán belül meg kell ismételni.
22. A nőknek vállalniuk kell, hogy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő 6 hónapig. A férfiaknak vállalniuk kell, hogy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő 8 hónapig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az intrauterin eszköz (IUD), az orális fogamzásgátló, a szubdermális implantátum és a kettős gát. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknél 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruáció.
23. Önkéntes aláírt és keltezett írásos, tájékozott hozzájárulások bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt,
24. A francia törvényeknek megfelelő társadalombiztosítással rendelkező betegek

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés PD1/PDL1, LAG-3-mal
2. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba,
3. Progresszív vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningealis metasztázisok bizonyítéka,
4. Terhes vagy szoptató nők,
5. A résztvevő bármilyen földrajzi, családi, szociális vagy pszichológiai ok miatt nem tudja követni és betartani a tanulmányi eljárásokat,
6. ismert túlérzékenység bármely érintett vizsgálati gyógyszerrel vagy annak összetételének összetevőivel szemben,
7. orvosi vagy terápiás beavatkozást magában foglaló vizsgálatban való részvétel az elmúlt 30 napban,
8. kontrollálatlan szívritmuszavar vagy magas vérnyomás, a vizsgáló belátása szerint,

9. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

   1. Szívinfarktus vagy stroke/tranziens ischaemiás roham a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapon belül.
   2. Nem kontrollált angina a vizsgálatba való belépés előtti 3 hónapon belül.
   3. Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy torsades de pointes, vagy rosszul kontrollált pitvarfibrilláció).
   4. Korrigált QT (QTc) megnyúlás > 480 msec.
   5. Egyéb klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség anamnézisében (azaz kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association [NYHA] III-IV. funkcionális besorolásával, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, jelentős koszorúér-stent elzáródás, rosszul kontrollált vénás thrombus).
   6. A szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó napi oxigénszükséglet.
   7. Két vagy több szívinfarktus vagy két vagy több koszorúér-revaszkularizációs eljárás a kórtörténetben.
   8. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében szívizomgyulladás szerepel, etiológiától függetlenül.
   9. Troponin T (TnT) vagy I (TnI) > ULN.
10. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében életveszélyes toxicitás szerepel korábbi immunterápiával kapcsolatban (pl. anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált fehérje [CTLA]-4 vagy anti-PD-1/PD-L1 kezelés, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg), kivéve azokat, amelyek nem valószínű standard ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlás endokrinopátia után) ismét előfordulnak.
11. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás),
12. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a nivolumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisa, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert (agyi áttétek esetén). 28 nappal a kezelés megkezdése előtt nem megengedett).
13. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok, mint például vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, autoimmun állapotból adódó reziduális hypothyreosis, amely csak hormonpótlást igényel, pikkelysömör nem igényel szisztémás kezelést, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújul. beiratkozhatnak.
14. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül,
15. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szteroidokat igénylő nem fertőző tüdőgyulladás, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, tüdőgyulladás megszervezése vagy aktív tüdőgyulladás jelei a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett,
16. Aktív neurológiai betegsége van, valamint a kórelőzményében agyvelőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy kontrollálatlan görcsrohamok szerepelnek a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban,
17. szívizomgyulladása volt,
18. ismert aktív hepatitis B vagy hepatitis C,
19. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV1/2 antitestek) előfordulása,
20. Ismert tuberkulózisban szenved,
21. orális antikoaguláns kezelésben részesülő,
22. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt,
23. aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálatba való belépés előtt két héttel,
24. élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül,
25. szabadságától megfosztott vagy törvényes gondnokság alá helyezett egyének,
26. Testtömeg < 40 kg