Kombinace přípravku Nivolumab plus Relatlimab u pacientů s pokročilým nebo metastatickým sarkomem měkkých tkání: Randomizovaná studie fáze II Proof-of-concept (CONGRATS)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologie: účastník se sarkomem měkkých tkání histologicky potvrzený a zkontrolovaný sítí RRePS podle doporučení francouzské NCI (Inca),
2. Přítomnost zralých terciárních lymfoidních struktur (TLS). S výjimkou případů, kdy přítomnost TLS již byla potvrzena biopatologickou platformou v Bergonié Institute, měla by být přítomnost TLS potvrzena centrálním hodnocením na základě vzorku nádorové tkáně FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) (archivovaného nebo nově získaného biopsií pro výzkumné účely) . Všimněte si, že přítomnost TLS by mohla být určena centrální analýzou, pokud nebyla k dispozici dříve,
3. Smazáno MSA5
4. pro výzkumné účely poskytnout tkáň nádorové léze z archivního vzorku tkáně starého < 3 měsíce (jak zmrazeného, ​​tak FFPE) získaného při lokálně pokročilém onemocnění nebo metastáze, bez následné léčby nebo přítomnosti nádorové léze, kterou lze biopsii provést,
5. pokročilé neresekovatelné / metastatické onemocnění,
6. Dokumentovaná progrese podle kritérií RECIST, pokud účastník nedostal žádnou předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění. Progrese v poslední linii léčby by měla být potvrzena centrální kontrolou se dvěma identickými radiologickými vyšetřeními (CT nebo MRI) získanými v intervalu kratším než 6 měsíců během 12 měsíců před zařazením.
7. Alespoň jedno místo nádoru, které může být biopsií pro výzkumné účely,
8. Předchozí léčba: ne více než 2 předchozí linie systémové terapie pokročilého nebo metastatického onemocnění
9. Účastník musí mít pokročilé onemocnění a nesmí být kandidátem na jiný schválený terapeutický režim, o kterém je známo, že poskytuje významný klinický přínos na základě úsudku zkoušejícího,
10. věk ≥ 18 let,
11. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 mimo jakékoli dříve ozářené pole (kromě případů, kdy je progresivní podle RECIST v1.1 při zařazení). Alespoň jedno místo onemocnění musí být jednorozměrné ≥ 10 mm,
13. Předpokládaná délka života > 3 měsíce,
14. Žádné symptomatické onemocnění centrálního nervového systému,
15. Žádné chronické užívání glukokortikoidů vyšších než 10 mg/den ekvivalentu prednisonu,

16. Přiměřená hematologická, renální, metabolická a jaterní funkce:

    1. Hemoglobin > 9 g/dl (pacienti mohli předtím dostat transfuzi červených krvinek [RBC], pokud je to klinicky indikováno); leukocyty ≥ 2 G/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 G/l a počet krevních destiček > 100 G/l, počet lymfocytů > 0,5 G/l
    2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normality (ULN) (< 5 v případě jaterních metastáz).
    3. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN NEBO Přímý bilirubin < ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25 g/l.
    5. Sérový kreatinin < 1,5 x ULN NEBO Vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min (vypočteno podle institucionální normy) u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií,
    8. Funkce štítné žlázy (T3, T4 a TSH) ≤ 1,5 x ULN a ≥ LLN,
17. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % hodnocená pomocí TTE nebo MUGA (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od vstupu do studie,
18. žádné předchozí nebo souběžné maligní onemocnění diagnostikované nebo léčené v posledních 2 letech s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ přechodného karcinomu močového měchýře,
19. Nejméně tři týdny od poslední chemoterapie, imunoterapie nebo jakékoli jiné farmakologické léčby a/nebo radioterapie, s výjimkou TKI, která by měla být přerušena na > 2 týdny před zahájením léčby
20. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby (s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a nebolestivé periferní neuropatie stupně ≤ 2 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Event National Cancer Institute, NCI-CTCAE, verze 5.0),
21. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před vstupem do studie. Těhotenský test by měl být opakován do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
22. Ženy musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu léčby a 6 měsíců po jejím ukončení. Muži musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 8 měsíců po ukončení léčby. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří nitroděložní tělísko (IUD), perorální antikoncepce, subdermální implantát a dvojitá bariéra. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci po dobu ≥ 1 roku.
23. dobrovolné podepsané a datované písemné informované souhlasy před jakýmkoli specifickým postupem studie,
24. Pacienti se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba pomocí PD1/PDL1, LAG-3
2. Předchozí zápis do současného studia,
3. Důkaz progresivních nebo symptomatických metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz,
4. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící,
5. Účastník není schopen dodržovat a dodržovat studijní postupy z jakýchkoli geografických, rodinných, sociálních nebo psychologických důvodů,
6. Známá přecitlivělost na jakýkoli zahrnutý studovaný lék nebo jeho složky formulace,
7. Účast na studii zahrnující lékařskou nebo terapeutickou intervenci v posledních 30 dnech,
8. Nekontrolovaná srdeční arytmie nebo hypertenze, podle uvážení zkoušejícího,

9. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

   1. Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka během 6 měsíců před vstupem do studie.
   2. Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před vstupem do studie.
   3. Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní).
   4. Korigované prodloužení QT (QTc) > 480 msec.
   5. Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV podle New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaný žilní trombus).
   6. Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním.
   7. Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu nebo dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů.
   8. Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii.
   9. Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > ULN.
10. Jedinci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. anticytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty [CTLA]-4 nebo léčba anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že se znovu objeví standardními protiopatřeními (např. hormonální substitucí po endokrinopatii).
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida),
12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (použití u mozkových metastáz není povoleno 28 dní před zahájením léčby).
13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 3 let. Poznámka: Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, jako je vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, lupénka nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče mají povoleno se zapsat.
14. má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby,
15. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, poléková pneumonitida, organizující se pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena,
16. Má aktivní neurologické onemocnění, stejně jako anamnézu encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů během 12 měsíců před vstupem do studie,
17. Má v anamnéze myokarditidu,
18. Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C,
19. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 protilátky),
20. Má známou anamnézu tuberkulózy,
21. Účastník perorální antikoagulační léčby,
22. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk,
23. má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu do dvou týdnů před vstupem do studie,
24. dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby,
25. Osoby zbavené svobody nebo umístěné pod zákonnou opatrovnictví,
26. Tělesná hmotnost < 40 kg