Комбинация ниволумаб плюс релатлимаб у пациентов с распространенной или метастатической саркомой мягких тканей: рандомизированное исследование фазы II для подтверждения концепции (CONGRATS)

Критерии включения:

1. Гистология: участник с саркомой мягких тканей, гистологически подтвержденной и проверенной сетью RRePS в соответствии с рекомендациями французского NCI (Inca),
2. Наличие зрелых третичных лимфоидных структур (TLS). За исключением случаев, когда наличие TLS уже было подтверждено биопатологической платформой в Институте Бергони, наличие TLS должно быть подтверждено центральным обзором на основе образца опухолевой ткани FFPE (фиксированного формалином, залитого парафином) (заархивированного или недавно полученного путем биопсии для исследовательских целей). . Обратите внимание, что наличие TLS может быть определено с помощью централизованного анализа, если это было недоступно ранее.
3. Удален MSA5
4. Для исследовательских целей предоставили ткань опухолевого поражения из архивного образца ткани возрастом < 3 месяцев (как замороженного, так и FFPE), полученного при местно-распространенном заболевании или метастазах, без последующего лечения или при наличии опухолевого поражения, которое можно подвергнуть биопсии,
5. Запущенное неоперабельное/метастатическое заболевание,
6. Документально подтвержденное прогрессирование в соответствии с критериями RECIST, за исключением случаев, когда участник ранее не получал системного лечения запущенного заболевания. Прогрессирование на последней линии лечения должно быть подтверждено центральным обзором с двумя идентичными радиологическими оценками (КТ или МРТ), полученными с интервалом менее 6 месяцев в течение 12 месяцев до включения.
7. По крайней мере один участок опухоли, биопсия которого может быть проведена в исследовательских целях,
8. Предшествующее лечение: не более 2 предшествующих линий системной терапии при распространенном или метастатическом заболевании.
9. У участника должно быть запущенное заболевание, и он не должен быть кандидатом на другой одобренный терапевтический режим, о котором известно, что он обеспечивает значительную клиническую пользу на основании заключения исследователя,
10. Возраст ≥ 18 лет,
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 1,
12. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 за пределами любого ранее облученного поля (за исключением случаев прогрессирования согласно RECIST v1.1 при включении). По крайней мере один очаг заболевания должен быть одномерным ≥ 10 мм,
13. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев,
14. Отсутствие симптоматического заболевания центральной нервной системы,
15. Отсутствие длительного применения глюкокортикоидов выше 10 мг/день в эквиваленте преднизолона,

16. Адекватная гематологическая, почечная, метаболическая и печеночная функции:

    1. Гемоглобин > 9 г/дл (пациенты, возможно, ранее получали переливание эритроцитарной массы [эритроцитарной массы], если есть клинические показания); лейкоциты ≥ 2 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 г/л и количество тромбоцитов > 100 г/л, количество лимфоцитов > 0,5 г/л
    2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН) (< 5 в случае метастазирования в печень).
    3. Общий билирубин < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН.
    4. Альбумин > 25 г/л.
    5. Креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН ИЛИ Расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин (рассчитано в соответствии с установленным стандартом) для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН.
    6. МНО < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов,
    8. Функции щитовидной железы (Т3, Т4 и ТТГ) ≤ 1,5 x ВГН и ≥ НГН,
17. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, оцененная с помощью TTE или MUGA (предпочтительный тест TTE) в течение 6 месяцев с момента включения в исследование,
18. Отсутствие предшествующего или сопутствующего злокачественного заболевания, диагностированного или леченного за последние 2 года, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря in situ,
19. Не менее трех недель после последней химиотерапии, иммунотерапии или любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии, за исключением ИТК, прием которых следует прекратить за > 2 недель до начала лечения
20. Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предшествующим лечением (за исключением алопеции любой степени и безболезненной периферической невропатии степени ≤ 2 (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательного явления Национального института рака (NCI-CTCAE, версия) 5.0),
21. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование. Тест на беременность следует повторить в течение 24 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
22. Женщины должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 8 месяцев после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции включают внутриматочную спираль (ВМС), оральные контрацептивы, подкожные имплантаты и двойной барьер. Субъектами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение ≥ 1 года.
23. Добровольные письменные информированные согласия, подписанные и датированные, перед любой конкретной процедурой исследования,
24. Пациенты с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение PD1/PDL1, LAG-3
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании,
3. Доказательства прогрессирующих или симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов,
4. Женщины, которые беременны или кормят грудью,
5. Участник не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, семейным, социальным или психологическим причинам,
6. Известная гиперчувствительность к любому участвующему в исследовании лекарственному средству или компонентам его состава,
7. Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 30 дней,
8. Неконтролируемая сердечная аритмия или артериальная гипертензия, по усмотрению исследователя,

9. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   1. Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   2. Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до включения в исследование.
   3. Любые клинически значимые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия типа «пируэт» или плохо контролируемая фибрилляция предсердий).
   4. Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) > 480 мс.
   5. Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый венозный тромб).
   6. Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
   7. История двух или более инфарктов миокарда или двух или более процедур коронарной реваскуляризации.
   8. Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии.
   9. Тропонин Т (TnT) или I (TnI) > ВГН.
10. Субъекты с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей иммунотерапией (например, антицитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами [CTLA]-4, или лечение анти-PD-1/PD-L1, или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, которые вряд ли будут повторяются при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после эндокринопатии).
11. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит),
12. Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы ниволумаба, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента (использование при метастазах в головной мозг). не допускается за 28 дней до начала терапии).
13. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 3 лет. Примечание. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, таким как витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. разрешено записываться.
14. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения,
15. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший назначения стероидов, медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз),
16. Имеет активное неврологическое заболевание, а также энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за 12 месяцев до включения в исследование,
17. В анамнезе миокардит,
18. Известный активный гепатит B или гепатит C,
19. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2),
20. Имеет известную историю туберкулеза,
21. Участник пероральной антикоагулянтной терапии,
22. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток,
23. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения в течение двух недель до включения в исследование,
24. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения,
25. Лица, лишенные свободы или находящиеся под законной опекой,
26. Масса тела < 40 кг