Combinación de nivolumab más relatlimab en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado o metastásico: estudio aleatorizado de fase II de prueba de concepto (CONGRATS)

Criterios de inclusión:

1. Histología: participante con sarcoma de tejido blando histológicamente confirmado y revisado por la Red RRePS según lo recomendado por el NCI francés (Inca),
2. Presencia de estructuras linfoides terciarias maduras (TLS). Excepto si la plataforma biopatológica del Instituto Bergonié ya ha confirmado la presencia de TLS, la presencia de TLS debe confirmarse mediante una revisión central basada en una muestra de tejido tumoral FFPE (fijada en formalina e incrustada en parafina) (archivada o recién obtenida por biopsia con fines de investigación) . Tenga en cuenta que la presencia de TLS podría determinarse mediante un análisis central si no estaba disponible antes,
3. MSA5 eliminado
4. Para fines de investigación, han proporcionado tejido de una lesión tumoral de una muestra de tejido de archivo de < 3 meses de antigüedad (tanto congelada como FFPE) obtenida en una enfermedad localmente avanzada o metástasis, sin tratamiento posterior o presencia de lesión tumoral que se puede biopsiar,
5. Enfermedad avanzada no resecable / metastásica,
6. Progresión documentada según los criterios RECIST, a menos que el participante no haya recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. La progresión en la última línea de tratamiento debe confirmarse mediante una revisión central con dos evaluaciones radiológicas idénticas (tomografías computarizadas o resonancias magnéticas) obtenidas en un intervalo de menos de 6 meses dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión.
7. Al menos un sitio del tumor del que se pueda hacer una biopsia con fines de investigación,
8. Tratamiento previo: no más de 2 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica
9. El participante debe tener una enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo según el criterio del investigador.
10. Edad ≥ 18 años,
11. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1,
12. Enfermedad medible según RECIST v1.1 fuera de cualquier campo previamente irradiado (excepto si es progresiva según RECIST v1.1 en el momento de la inclusión). Al menos un sitio de la enfermedad debe ser unidimensionalmente ≥ 10 mm,
13. Esperanza de vida > 3 meses,
14. Sin enfermedad sintomática del sistema nervioso central,
15. No uso crónico de glucocorticoides superior a 10 mg/día equivalente a prednisona,

16. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada:

    1. Hemoglobina > 9 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos [RBC], si está clínicamente indicado); leucocitos ≥ 2 G/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 G/l y recuento de plaquetas > 100 G/l, recuento de linfocitos > 0,5 G/l
    2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x límite superior de normalidad (LSN) (< 5 en caso de metástasis hepática).
    3. Bilirrubina total < 1,5 x ULN O bilirrubina directa < ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN.
    4. Albúmina > 25g/l.
    5. Creatinina sérica < 1,5 x ULN O Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 60 ml/min (calculado según el estándar institucional) para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    7. aPTT ≤ 1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes,
    8. Funciones tiroideas (T3, T4 y TSH) ≤ 1,5 x ULN y ≥ LLN,
17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % evaluada por TTE o MUGA (prueba preferida de TTE) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio,
18. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 2 años, excepto por carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ,
19. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia, excepto TKI que debe suspenderse > 2 semanas antes de iniciar el tratamiento
20. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, versión 5.0),
21. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio. La prueba de embarazo debe repetirse dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
22. Las mujeres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los 8 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo oral, implante subdérmico y doble barrera. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante ≥ 1 año.
23. Consentimientos informados escritos voluntarios firmados y fechados antes de cualquier procedimiento de estudio específico,
24. Pacientes con una seguridad social de conformidad con la ley francesa

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un PD1/PDL1, LAG-3
2. Inscripción previa en el presente estudio,
3. Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas,
4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
5. Participante incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas,
6. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación,
7. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
8. Arritmia cardíaca no controlada o hipertensión, según criterio del investigador,

9. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   1. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
   2. Angina no controlada en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
   3. Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes, o fibrilación auricular mal controlada).
   4. Prolongación del QT corregido (QTc) > 480 mseg.
   5. Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombo venoso mal controlado).
   6. Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares.
   7. Antecedentes de dos o más infartos de miocardio o dos o más procedimientos de revascularización coronaria.
   8. Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología.
   9. Troponina T (TnT) o I (TnI) > LSN.
10. Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa (p. anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos [CTLA]-4 o tratamiento anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios), excepto aquellos que es poco probable que reaparecen con las contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una endocrinopatía).
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de crohn, colitis ulcerosa),
12. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente (uso para metástasis cerebrales). no está permitido 28 días antes del inicio de la terapia).
13. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 3 años. Nota: Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, como vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo se les permite inscribirse.
14. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis),
16. Tiene una enfermedad neurológica activa, así como antecedentes de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio,
17. Tiene antecedentes de miocarditis,
18. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida,
19. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2),
20. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis,
21. Participante con terapia de anticoagulación oral,
22. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre,
23. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de las dos semanas anteriores al ingreso al estudio,
24. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba,
25. Las personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal,
26. Peso corporal < 40 kg