Nivolumab Plus Relatlimabin yhdistelmä potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen pehmytkudossarkooma: konseptin todiste satunnaistettu vaiheen II tutkimus (CONGRATS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologia: osallistuja, jolla on pehmytkudossarkooma, jonka RRePS-verkosto on histologisesti vahvistanut ja tarkistanut ranskalaisen NCI:n (Inca) suositusten mukaisesti,
2. Kypsien tertiääristen lymfoidirakenteiden (TLS) esiintyminen. Paitsi jos TLS:n esiintyminen on jo vahvistettu Bergonié-instituutin biopatologisella foorumilla, TLS:n esiintyminen tulee vahvistaa keskitetyllä tarkastuksella, joka perustuu FFPE:n (Formalin-Fixed Paraffin Embedded) kasvainkudosnäytteeseen (arkistoitu tai äskettäin saatu biopsialla tutkimustarkoituksiin). . Huomaa, että TLS:n esiintyminen voidaan määrittää keskitetyllä analyysillä, ellei sitä ollut aiemmin saatavilla,
3. MSA5 poistettu
4. Tutkimustarkoituksiin toimittaneet kasvainleesion kudosta < 3 kuukautta vanhasta arkistoidusta kudosnäytteestä (sekä pakastetusta tai FFPE:stä), joka on saatu paikallisesti edenneestä taudista tai etäpesäkkeestä ilman myöhempää hoitoa tai kasvainleesion olemassaoloa, josta voidaan ottaa biopsia,
5. Pitkälle edennyt ei-resekoitava/metastaattinen sairaus,
6. Dokumentoitu eteneminen RECIST-kriteerien mukaan, paitsi jos osallistuja ei ole saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen taudin vuoksi. Viimeisen hoitolinjan eteneminen on vahvistettava keskitetyllä tarkastelulla kahdella identtisellä radiologisella arvioinnilla (CT-skannaukset tai MRI), jotka on tehty alle 6 kuukauden välein 12 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä.
7. Ainakin yksi kasvainkohta, josta voidaan ottaa biopsia tutkimustarkoituksiin,
8. Aiempi hoito: enintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon
9. Osallistujalla on oltava pitkälle edennyt sairaus, eikä hän saa olla ehdokas muuhun hyväksyttyyn hoito-ohjelmaan, jonka tiedetään tarjoavan merkittävää kliinistä hyötyä tutkijan arvion perusteella,
10. Ikä ≥ 18 vuotta,
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1,
12. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan aiemmin säteilytetyn kentän ulkopuolella (paitsi jos etenevä RECIST v1.1:n mukaan sisällyttämisen yhteydessä). Vähintään yhden sairauskohdan on oltava yksiulotteisesti ≥ 10 mm,
13. elinajanodote > 3 kuukautta,
14. Ei oireista keskushermoston sairautta,
15. Ei pitkäaikaista glukokortikoidien käyttöä yli 10 mg/vrk prednisoniaekvivalenttia,

16. Riittävä hematologinen, munuaisten, metabolinen ja maksan toiminta:

    1. Hemoglobiini > 9 g/dl (potilaat ovat saaneet aiemmin saada punasolujen [RBC] siirtoa, jos kliinisesti aiheellista); leukosyytit ≥ 2 G/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 G/l ja verihiutaleiden määrä > 100 G/l, lymfosyyttien määrä > 0,5 G/l
    2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (< 5 maksametastaasien tapauksessa).
    3. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN TAI Suora bilirubiini < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN.
    4. Albumiini > 25g/l.
    5. Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN TAI Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 60 ml/min (laskettuna laitoksen standardien mukaan) koehenkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella,
    8. Kilpirauhasen toiminta (T3, T4 ja TSH) ≤ 1,5 x ULN ja ≥ LLN,
17. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % arvioituna TTE:llä tai MUGA:lla (TTE ensisijainen testi) kuuden kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta,
18. Ei aiempaa tai samanaikaista pahanlaatuista sairautta, joka on diagnosoitu tai hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ siirtymävaiheen virtsarakkosolusyöpä,
19. Vähintään kolme viikkoa viimeisestä kemoterapiasta, immunoterapiasta tai mistä tahansa muusta lääkehoidosta ja/tai sädehoidosta, paitsi TKI:tä, joka tulee keskeyttää > 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
20. Toipuminen asteeseen ≤ 1 mistä tahansa aiemmasta hoidosta johtuvasta haittatapahtumasta (AE) (pois lukien minkä tahansa asteen kaljuuntuminen ja kivuton perifeerinen neuropatia, aste ≤ 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versio)) 5.0),
21. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa. Raskaustesti tulee toistaa 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista.
22. Naisten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko hoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Miesten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko hoitojakson ajan ja 8 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), oraalinen ehkäisyvalmiste, ihonalainen implantti ja kaksoiseste. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia ≥ 1 vuoteen.
23. Vapaaehtoiset allekirjoitetut ja päivätyt kirjalliset tietoiset suostumukset ennen erityistä tutkimusmenettelyä,
24. Potilaat, joilla on Ranskan lain mukainen sosiaaliturva

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito PD1/PDL1:llä, LAG-3:lla
2. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen,
3. Todisteet etenevästä tai oireellisesta keskushermoston (CNS) tai leptomeningeaalisista etäpesäkkeistä,
4. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät,
5. Osallistuja, joka ei pysty noudattamaan ja noudattamaan tutkimusmenetelmiä maantieteellisistä, perheellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä,
6. Tunnettu yliherkkyys jollekin asiaan liittyvälle tutkimuslääkkeelle tai sen koostumuksen aineosille,
7. osallistuminen tutkimukseen, joka sisältää lääketieteellisen tai terapeuttisen toimenpiteen viimeisten 30 päivän aikana,
8. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai verenpainetauti tutkijan harkinnan mukaan,

9. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

   1. Sydäninfarkti tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
   2. Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
   3. Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes tai huonosti hallittu eteisvärinä).
   4. Korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 480 ms.
   5. Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (eli kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, huonosti hallittu laskimotukos).
   6. Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve.
   7. Aiemmat kaksi tai useampi sydäninfarkti tai kaksi tai useampia sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteitä.
   8. Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta.
   9. Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > ULN.
10. Potilaat, joilla on ollut aiempaan immuunihoitoon liittyvää hengenvaarallista toksisuutta (esim. anti-sytotoksinen T-lymfosyytteihin liittyvä proteiini [CTLA]-4 tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkistuspisteiden reitteihin) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti toistuu tavanomaisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus endokrinopatian jälkeen).
11. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus),
12. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa (käyttö aivometastaasien hoitoon) ei ole sallittu 28 päivää ennen hoidon aloittamista).
13. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, kuten vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta saavat ilmoittautua.
14. hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta,
15. Idiopaattinen keuhkofibroosi historia, steroideja vaatinut ei-tarttuva keuhkotulehdus, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoituva keuhkokuume tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa. Aiemmat säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) ovat sallittuja,
16. Hänellä on aktiivinen neurologinen sairaus ja hänellä on ollut enkefaliittia, aivokalvontulehdusta tai hallitsemattomia kohtauksia 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa,
17. Onko hänellä ollut sydänlihastulehdus,
18. Onko sinulla tiedossa aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C,
19. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV1/2-vasta-aineet),
20. Hänellä on tunnettu tuberkuloosihistoria,
21. Osallistuja, joka saa suun kautta annettavaa antikoagulaatiohoitoa,
22. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto,
23. hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa kahden viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa,
24. on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta,
25. Vapaudesta riistetty tai laillisen holhouksen alainen henkilö,
26. Kehon paino < 40 kg