Kombination av Nivolumab Plus Relatlimab hos patienter med avancerad eller metastaserad mjukdelssarkom: en slumpmässig randomiserad fas II-studie (CONGRATS)

Inklusionskriterier:

1. Histologi: deltagare med mjukdelssarkom histologiskt bekräftad och granskad av RRePS Network enligt rekommendationerna av franska NCI (Inca),
2. Förekomst av mogna tertiära lymfoida strukturer (TLS). Förutom om närvaron av TLS redan har bekräftats av den biopatologiska plattformen vid Bergonié Institute, bör närvaron av TLS bekräftas genom central granskning baserad på FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumörvävnadsprov (arkiverat eller nyligen erhållet genom biopsi för forskningsändamål) . Observera att förekomsten av TLS kan fastställas genom central analys om den inte är tillgänglig tidigare,
3. Raderade MSA5
4. För forskningsändamål, ha tillhandahållit vävnad från en tumörskada från < 3 månader gammalt arkivvävnadsprov (både fryst eller FFPE) erhållet på lokalt avancerad sjukdom eller metastaser, utan efterföljande behandling sedan eller förekomst av tumörskada som kan biopsieras,
5. Avancerad icke resektabel/metastaserande sjukdom,
6. Dokumenterad progression enligt RECIST-kriterier, såvida inte deltagaren tidigare inte fått systemisk behandling för avancerad sjukdom. Progression på den sista behandlingslinjen bör bekräftas genom central granskning med två identiska radiologiska bedömningar (CT-skanningar eller MRI) erhållna med mindre än 6 månaders intervall inom 12 månader före inkludering.
7. Minst en tumörplats som kan biopsieras i forskningssyfte,
8. Tidigare behandling: inte mer än 2 tidigare rader av systemisk terapi för avancerad eller metastaserad sjukdom
9. Deltagare måste ha avancerad sjukdom och får inte vara en kandidat för annan godkänd terapeutisk regim som är känd för att ge betydande kliniska fördelar baserat på utredarens bedömning,
10. Ålder ≥ 18 år,
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1,
12. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 utanför alla tidigare bestrålade fält (förutom om den är progressiv enligt RECIST v1.1 vid inkludering). Minst ett sjukdomsställe måste vara endimensionellt ≥ 10 mm,
13. Förväntad livslängd > 3 månader,
14. Ingen symtomatisk sjukdom i centrala nervsystemet,
15. Ingen kronisk användning av glukokortikoider högre än 10 mg/dag prednisonekvivalenter,

16. Tillräcklig hematologisk, njur-, metabolisk och leverfunktion:

    1. Hemoglobin > 9 g/dl (patienter kan ha fått tidigare transfusion av röda blodkroppar [RBC] om det är kliniskt indicerat); leukocyter ≥ 2 G/l, absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 G/l och trombocytantal > 100 G/l, lymfocytantal > 0,5 G/l
    2. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 x övre normalitetsgräns (ULN) (< 5 vid levermetastaser).
    3. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN ELLER Direkt bilirubin < ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25g/l.
    5. Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER Beräknat kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (beräknat per institutionell standard) för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia,
    8. Sköldkörtelfunktioner (T3, T4 och TSH) ≤ 1,5 x ULN och ≥ LLN,
17. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bedömd med TTE eller MUGA (TTE föredraget test) inom 6 månader från studiestart,
18. Ingen tidigare eller samtidig malign sjukdom diagnostiserats eller behandlats under de senaste 2 åren förutom adekvat behandlat in situ-karcinom i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer eller in situ transitionell blåscellscancer,
19. Minst tre veckor sedan senaste kemoterapi, immunterapi eller annan farmakologisk behandling och/eller strålbehandling, förutom TKI som bör avbrytas i > 2 veckor innan behandlingsstart
20. Återhämtning till grad ≤ 1 från alla biverkningar (AE) som härrör från tidigare behandling (exklusive alopeci av någon grad och icke-smärtsam perifer neuropati grad ≤ 2 (enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, version) 5,0),
21. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiestart. Graviditetstestet ska upprepas inom 24 timmar innan den första dosen av studiemedicinen tas.
22. Kvinnor måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under hela behandlingsperioden och i 6 månader efter avslutad behandling. Män måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under hela behandlingsperioden och i 8 månader efter avslutad behandling. Acceptabla metoder för preventivmedel inkluderar intrauterin enhet (IUD), oralt preventivmedel, subdermalt implantat och dubbelbarriär. Personer i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i ≥ 1 år.
23. Frivilligt undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före någon specifik studieprocedur,
24. Patienter med social trygghet i enlighet med fransk lag

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med en PD1/PDL1, LAG-3
2. Tidigare registreringar i denna studie,
3. Bevis på progressiva eller symtomatiska centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser,
4. Kvinnor som är gravida eller ammar,
5. Deltagare som inte kan följa och följa studieprocedurerna på grund av några geografiska, familjära, sociala eller psykologiska skäl,
6. Känd överkänslighet mot alla inblandade studieläkemedel eller dess formuleringskomponenter,
7. Deltagande i en studie som involverar en medicinsk eller terapeutisk intervention under de senaste 30 dagarna,
8. Okontrollerad hjärtarytmi eller högt blodtryck, enligt utredarens bedömning,

9. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

   1. Hjärtinfarkt eller stroke/övergående ischemisk attack inom 6 månader före studiestart.
   2. Okontrollerad angina inom 3 månader före studiestart.
   3. Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes, eller dåligt kontrollerat förmaksflimmer).
   4. Korrigerad QT (QTc)-förlängning > 480 msek.
   5. Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (dvs kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionell klassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell effusion, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad venös tromb).
   6. Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre.
   7. Anamnes med två eller flera hjärtinfarkter eller två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer.
   8. Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi.
   9. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > ULN.
10. Patienter med en historia av livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t. anti-cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat protein [CTLA]-4 eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar) förutom de som är osannolikt återkommer med vanliga motåtgärder (t.ex. hormonersättning efter endokrinopati).
11. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. crohns sjukdom, ulcerös kolit),
12. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen nivolumab, med undantag för intranasala, topikala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande (användning för hjärnmetastaser är inte tillåtet 28 dagar före behandlingsstart).
13. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 3 åren. Obs: Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som vitiligo, typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger får anmäla sig.
14. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen,
15. Historik av idiopatisk lungfibros, historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten,
16. Har en aktiv neurologisk sjukdom, såväl som en historia av hjärninflammation, hjärnhinneinflammation eller okontrollerade anfall under de 12 månaderna före studiestart,
17. Har en historia av myokardit,
18. Har känd aktiv hepatit B eller hepatit C,
19. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV1/2-antikroppar),
20. Har en känd historia av tuberkulos,
21. deltagare med oral antikoagulationsbehandling,
22. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation,
23. Har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom två veckor innan studiestart,
24. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen,
25. Individer som berövats friheten eller ställts under förmyndarskap,
26. Kroppsvikt < 40 kg