Kombinasjon av Nivolumab Plus Relatlimab hos pasienter med avansert eller metastatisk bløtvevssarkom: en proof-of-concept randomisert fase II-studie (CONGRATS)

Inklusjonskriterier:

1. Histologi: deltaker med bløtvevssarkom histologisk bekreftet og gjennomgått av RRePS Network som anbefalt av det franske NCI (Inca),
2. Tilstedeværelse av modne tertiære lymfoide strukturer (TLS). Bortsett fra hvis tilstedeværelse av TLS allerede er bekreftet av biopatologisk plattform ved Bergonié Institute, bør tilstedeværelse av TLS bekreftes ved sentral gjennomgang basert på FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumorvevsprøve (arkivert eller nylig innhentet ved biopsi for forskningsformål) . Merk at tilstedeværelsen av TLS kan bestemmes ved sentral analyse hvis den ikke er tilgjengelig før,
3. Slettet MSA5
4. For forskningsformål, har gitt vev av en tumorlesjon fra < 3 måneder gammel arkivvevsprøve (både frosset eller FFPE) oppnådd på lokalt avansert sykdom eller metastase, uten påfølgende behandling siden eller tilstedeværelse av tumorlesjon som kan biopsieres,
5. Avansert ikke-resektabel/metastatisk sykdom,
6. Dokumentert progresjon i henhold til RECIST-kriterier, med mindre deltakeren ikke har mottatt tidligere systemisk behandling for avansert sykdom. Progresjon på siste behandlingslinje bør bekreftes ved sentral gjennomgang med to identiske radiologiske vurderinger (CT-skanning eller MR) oppnådd med mindre enn 6 måneders intervall innen 12 måneder før inkludering.
7. Minst ett tumorsted som kan biopsieres for forskningsformål,
8. Tidligere behandling: ikke mer enn 2 tidligere linjer med systemisk terapi for avansert eller metastatisk sykdom
9. Deltakeren må ha avansert sykdom og må ikke være en kandidat for et annet godkjent terapeutisk regime som er kjent for å gi betydelig klinisk fordel basert på etterforskers vurdering,
10. Alder ≥ 18 år,
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1,
12. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 utenfor et hvilket som helst tidligere bestrålt felt (bortsett fra hvis progressiv i henhold til RECIST v1.1 ved inkludering). Minst ett sykdomssted må være endimensjonalt ≥ 10 mm,
13. Forventet levealder > 3 måneder,
14. Ingen symptomatisk sykdom i sentralnervesystemet,
15. Ingen kronisk bruk av glukokortikoider høyere enn 10 mg/dag prednisonekvivalenter,

16. Tilstrekkelig hematologisk, nyre-, metabolsk og leverfunksjon:

    1. Hemoglobin > 9 g/dl (pasienter kan ha mottatt tidligere røde blodlegemer [RBC] transfusjon, hvis klinisk indisert); leukocytter ≥ 2 G/l, absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 G/l og blodplateantall > 100 G/l, lymfocyttantall > 0,5 G/l
    2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalitetsgrense (ULN) (< 5 ved levermetastaser).
    3. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN ELLER Direkte bilirubin < ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25g/l.
    5. Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (beregnet per institusjonsstandard) for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia,
    8. Skjoldbruskkjertelfunksjoner (T3, T4 og TSH) ≤ 1,5 x ULN og ≥ LLN,
17. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % vurdert ved TTE eller MUGA (TTE foretrukket test) innen 6 måneder fra studiestart,
18. Ingen tidligere eller samtidig malign sykdom diagnostisert eller behandlet i løpet av de siste 2 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal eller plateepitel hudcellekarsinom, eller in situ overgangsblærecellekarsinom,
19. Minst tre uker siden siste kjemoterapi, immunterapi eller annen farmakologisk behandling og/eller strålebehandling, bortsett fra TKI som bør seponeres i > 2 uker før behandlingsstart
20. Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hendelse (AE) avledet fra tidligere behandling (unntatt alopeci av enhver grad og ikke-smertefull perifer nevropati grad ≤ 2 (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versjon) 5,0),
21. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart. Graviditetstesten bør gjentas innen 24 timer før første dose med studiemedisin.
22. Kvinner må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i 8 måneder etter avsluttet behandling. Akseptable metoder for prevensjon inkluderer intrauterin enhet (IUD), oral prevensjon, subdermalt implantat og dobbel barriere. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i ≥ 1 år.
23. Frivillige signerte og daterte skriftlige informerte samtykker før en spesifikk studieprosedyre,
24. Pasienter med trygd i samsvar med fransk lov

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en PD1/PDL1, LAG-3
2. Tidligere påmelding til denne studien,
3. Bevis på progressive eller symptomatiske sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser,
4. Kvinner som er gravide eller ammer,
5. Deltaker ute av stand til å følge og overholde studieprosedyrene på grunn av geografiske, familiære, sosiale eller psykologiske årsaker,
6. Kjent overfølsomhet overfor alle involverte studiemedikamenter eller dets formuleringskomponenter,
7. Deltakelse i en studie som involverer en medisinsk eller terapeutisk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene,
8. Ukontrollert hjertearytmi eller hypertensjon, i henhold til etterforskerens skjønn,

9. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   1. Hjerteinfarkt eller slag/forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før studiestart.
   2. Ukontrollert angina innen 3 måneder før studiestart.
   3. Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes, eller dårlig kontrollert atrieflimmer).
   4. Korrigert QT (QTc) forlengelse > 480 msek.
   5. Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dårlig kontrollert venøs trombe).
   6. Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen.
   7. Anamnese med to eller flere hjerteinfarkt eller to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer.
   8. Personer med historie med myokarditt, uavhengig av etiologi.
   9. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > ULN.
10. Personer med historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f. anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein [CTLA]-4 eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier) bortsett fra de som er usannsynlig å gjenoppstå med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter endokrinopati).
11. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt),
12. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose nivolumab, med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende (bruk for hjernemetastaser er ikke tillatt 28 dager før behandlingsstart).
13. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 3 årene. Merk: Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger har tillatelse til å melde seg på.
14. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen,
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider, medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt,
16. Har en aktiv nevrologisk sykdom, samt en historie med hjernebetennelse, meningitt eller ukontrollerte anfall i løpet av de 12 månedene før studiestart,
17. Har en historie med myokarditt,
18. Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C,
19. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer),
20. Har en kjent historie med tuberkulose,
21. Deltaker med oral antikoagulasjonsbehandling,
22. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon,
23. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen to uker før studiestart,
24. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling,
25. Individer som er berøvet friheten eller satt under vergemål,
26. Kroppsvekt < 40 kg