Associazione di Nivolumab più Relatlimab in pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico: uno studio di fase II randomizzato di prova (CONGRATS)

Criterio di inclusione:

1. Istologia: partecipante con sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente e rivisto dalla rete RRePS come raccomandato dall'NCI francese (Inca),
2. Presenza di strutture linfoidi terziarie mature (TLS). Tranne nel caso in cui la presenza di TLS sia già stata confermata dalla piattaforma biopatologica presso l'Istituto Bergonié, la presenza di TLS deve essere confermata dalla revisione centrale basata su campione di tessuto tumorale FFPE (formalina fissata in paraffina) (archiviato o appena ottenuto mediante biopsia a scopo di ricerca) . Si noti che la presenza di TLS potrebbe essere determinata dall'analisi centrale se non disponibile prima,
3. Cancellato MSA5
4. A scopo di ricerca, hanno fornito il tessuto di una lesione tumorale da un campione di tessuto d'archivio di <3 mesi (sia congelato che FFPE) ottenuto su malattia localmente avanzata, o metastasi, senza trattamento successivo o presenza di lesione tumorale che può essere sottoposta a biopsia,
5. Malattia avanzata non resecabile/metastatica,
6. Progressione documentata secondo i criteri RECIST, a meno che il partecipante non abbia ricevuto un precedente trattamento sistemico per malattia avanzata. La progressione sull'ultima linea di trattamento deve essere confermata dalla revisione centrale con due valutazioni radiologiche identiche (TC o MRI) ottenute a meno di 6 mesi di intervallo entro i 12 mesi prima dell'inclusione.
7. Almeno un sito tumorale che può essere sottoposto a biopsia a scopo di ricerca,
8. Trattamento precedente: non più di 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
9. - Il partecipante deve avere una malattia avanzata e non deve essere un candidato per un altro regime terapeutico approvato noto per fornire un beneficio clinico significativo in base al giudizio dello sperimentatore,
10. Età ≥ 18 anni,
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 al di fuori di qualsiasi campo precedentemente irradiato (eccetto se progressiva secondo RECIST v1.1 all'inclusione). Almeno una sede della malattia deve essere unidimensionalmente ≥ 10 mm,
13. Aspettativa di vita > 3 mesi,
14. Nessuna malattia sintomatica del sistema nervoso centrale,
15. Nessun uso cronico di glucocorticoidi superiori a 10 mg/die di prednisone equivalente,

16. Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica:

    1. Emoglobina > 9 g/dl (i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC], se clinicamente indicato); leucociti ≥ 2 G/l, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 G/l e conta piastrinica > 100 G/l, conta dei linfociti > 0,5 G/l
    2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x limite superiore di normalità (ULN) (< 5 in caso di metastasi epatiche).
    3. Bilirubina totale < 1,5 x ULN O Bilirubina diretta < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN.
    4. Albumina > 25 g/l.
    5. Creatinina sierica < 1,5 x ULN OPPURE Clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 60 ml/min (calcolata secondo lo standard istituzionale) per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti,
    8. Funzioni tiroidee (T3, T4 e TSH) ≤ 1,5 x ULN e ≥ LLN,
17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata da TTE o MUGA (test preferito TTE) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio,
18. Nessuna malattia maligna precedente o concomitante diagnosticata o trattata negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma a cellule della pelle basale o squamoso adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule della vescica transizionale in situ,
19. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e/o radioterapia, ad eccezione del TKI che deve essere interrotto per > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
20. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un trattamento precedente (esclusa l'alopecia di qualsiasi grado e il grado di neuropatia periferica non dolorosa ≤ 2 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versione 5.0),
21. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Il test di gravidanza deve essere ripetuto entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
22. Le donne devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per 8 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili includono il dispositivo intrauterino (IUD), il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e la doppia barriera. I soggetti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per ≥ 1 anno.
23. Consensi informati scritti volontari firmati e datati prima di qualsiasi specifica procedura di studio,
24. Pazienti con una previdenza sociale conforme alla legge francese

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un PD1/PDL1, LAG-3
2. Precedente iscrizione al presente studio,
3. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee progressive o sintomatiche,
4. Donne in gravidanza o che allattano,
5. Partecipante impossibilitato a seguire e rispettare le procedure di studio a causa di motivi geografici, familiari, sociali o psicologici,
6. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco coinvolto nello studio o ai suoi componenti della formulazione,
7. Partecipazione a uno studio che prevede un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni,
8. Aritmia cardiaca o ipertensione non controllate, a discrezione dello sperimentatore,

9. Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

   1. Infarto del miocardio o ictus/attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
   2. Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
   3. Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata).
   4. Prolungamento QT corretto (QTc) > 480 msec.
   5. Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombo venoso scarsamente controllato).
   6. Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero.
   7. Storia di due o più infarti del miocardio o due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica.
   8. Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia.
   9. Troponina T (TnT) o I (TnI) > ULN.
10. Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. anti-citotossici T-lymphocyte-associated protein [CTLA]-4 o trattamento anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile si ripresentano con contromisure standard (p. es., sostituzione ormonale dopo endocrinopatia).
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa),
12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente (uso per metastasi cerebrali non è consentito 28 giorni prima dell'inizio della terapia).
13. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 3 anni. Nota: soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta come vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati ad iscriversi.
14. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova,
15. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi),
16. Ha una malattia neurologica attiva, così come una storia di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio,
17. Ha una storia di miocardite,
18. Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C,
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV1/2),
20. Ha una storia nota di tubercolosi,
21. Partecipante con terapia anticoagulante orale,
22. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche,
23. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro due settimane prima dell'ingresso nello studio,
24. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova,
25. Le persone private della libertà o poste sotto tutela legale,
26. Peso corporeo < 40 kg