Combinatie van nivolumab plus relatlimab bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd wekedelensarcoom: een proof-of-concept gerandomiseerde fase II-studie (CONGRATS)

Inclusiecriteria:

1. Histologie: deelnemer met wekedelensarcoom histologisch bevestigd en beoordeeld door het RRePS-netwerk zoals aanbevolen door het Franse NCI (Inca),
2. Aanwezigheid van volwassen tertiaire lymfoïde structuren (TLS). Behalve als de aanwezigheid van TLS al is bevestigd door het biopathologisch platform van het Bergonié Instituut, moet de aanwezigheid van TLS worden bevestigd door een centrale beoordeling op basis van FFPE (Formaline-Fixed Paraffin-Embedded) tumorweefselmonster (gearchiveerd of nieuw verkregen door biopsie voor onderzoeksdoeleinden) . Merk op dat de aanwezigheid van TLS kan worden bepaald door centrale analyse als deze niet eerder beschikbaar was,
3. MSA5 verwijderd
4. Voor onderzoeksdoeleinden weefsel hebben verstrekt van een tumorlaesie van < 3 maanden oud gearchiveerd weefselmonster (beide bevroren of FFPE) verkregen op lokaal gevorderde ziekte of metastase, zonder verdere behandeling sindsdien of aanwezigheid van tumorlaesie die kan worden gebiopteerd,
5. Gevorderde niet-reseceerbare / gemetastaseerde ziekte,
6. Gedocumenteerde progressie volgens RECIST-criteria, tenzij de deelnemer geen eerdere systemische behandeling heeft gekregen voor gevorderde ziekte. Voortgang in de laatste behandellijn moet worden bevestigd door middel van een centrale beoordeling met twee identieke radiologische beoordelingen (CT-scans of MRI) verkregen met een interval van minder dan 6 maanden binnen de 12 maanden vóór opname.
7. Ten minste één tumorlocatie die kan worden gebiopteerd voor onderzoeksdoeleinden,
8. Eerdere behandeling: niet meer dan 2 eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte
9. Deelnemer moet een gevorderde ziekte hebben en mag geen kandidaat zijn voor een ander goedgekeurd therapeutisch regime waarvan bekend is dat het significant klinisch voordeel oplevert op basis van het oordeel van de onderzoeker,
10. Leeftijd ≥ 18 jaar,
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1,
12. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 buiten enig eerder bestraald veld (behalve indien progressief volgens RECIST v1.1 bij opname). Ten minste één ziekteplaats moet eendimensionaal ≥ 10 mm zijn,
13. Levensverwachting > 3 maanden,
14. Geen symptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel,
15. Geen chronisch gebruik van glucocorticoïden hoger dan 10 mg/dag prednison-equivalent,

16. Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfunctie:

    1. Hemoglobine > 9 g/dl (patiënten hebben mogelijk eerder een transfusie met rode bloedcellen [RBC] gekregen, indien klinisch geïndiceerd); leukocyten ≥ 2 G/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 G/l en aantal bloedplaatjes > 100 G/l, aantal lymfocyten > 0,5 G/l
    2. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x de bovengrens van de normaliteit (ULN) (< 5 bij levermetastasen).
    3. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN OF Direct bilirubine < ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN.
    4. Albumine > 25g/l.
    5. Serumcreatinine < 1,5 x ULN OF Berekende creatinineklaring (CrCl) > 60 ml/min (berekend volgens institutionele standaard) voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt,
    8. Schildklierfuncties (T3, T4 en TSH) ≤ 1,5 x ULN en ≥ LLN,
17. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% bepaald door TTE of MUGA (TTE voorkeurstest) binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek,
18. Geen eerdere of gelijktijdige kwaadaardige ziekte gediagnosticeerd of behandeld in de afgelopen 2 jaar, behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom of in situ transitioneel blaascelcarcinoom,
19. Ten minste drie weken sinds de laatste chemotherapie, immunotherapie of enige andere farmacologische behandeling en/of radiotherapie, behalve voor TKI die > 2 weken voor aanvang van de behandeling moet worden gestaakt
20. Herstel tot graad ≤ 1 van een bijwerking afgeleid van eerdere behandeling (exclusief alopecia van elke graad en niet-pijnlijke perifere neuropathie graad ≤ 2 (volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versie 5.0),
21. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. De zwangerschapstest moet binnen 24 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden herhaald.
22. Vrouwen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 8 maanden na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare methoden voor anticonceptie zijn onder meer intra-uterien apparaat (IUD), oraal anticonceptiemiddel, subdermaal implantaat en dubbele barrière. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet ≥ 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
23. Vrijwillige ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemmingen voorafgaand aan een specifieke studieprocedure,
24. Patiënten met een sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een PD1/PDL1, LAG-3
2. Eerdere inschrijving in de huidige studie,
3. Bewijs van progressieve of symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen,
4. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven,
5. Deelnemer die de studieprocedures niet kan volgen en naleven vanwege geografische, familiale, sociale of psychologische redenen,
6. Bekende overgevoeligheid voor een betrokken onderzoeksgeneesmiddel of voor de formuleringscomponenten,
7. Deelname aan een studie met een medische of therapeutische ingreep in de laatste 30 dagen,
8. Ongecontroleerde hartritmestoornissen of hypertensie, naar goeddunken van de onderzoeker,

9. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   1. Myocardinfarct of beroerte/transient ischaemic attack binnen de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
   2. Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
   3. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes, of slecht gecontroleerde atriale fibrillatie).
   4. Gecorrigeerde QT (QTc) verlenging > 480 msec.
   5. Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met New York Heart Association [NYHA] functionele classificatie III-IV, pericarditis, significante pericardiale effusie, significante coronaire stentocclusie, slecht gecontroleerde veneuze trombus).
   6. Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof.
   7. Geschiedenis van twee of meer hartinfarcten of twee of meer coronaire revascularisatieprocedures.
   8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie.
   9. Troponine T (TnT) of I (TnI) > ULN.
10. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit in verband met eerdere immuuntherapie (bijv. anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit [CTLA]-4 of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten) behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat opnieuw optreden met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na endocrinopathie).
11. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van crohn, colitis ulcerosa),
12. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis nivolumab, met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag (gebruik voor hersenmetastasen 28 dagen voor aanvang van de therapie niet toegestaan).
13. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: personen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte zoals vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger mogen inschrijven.
14. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling,
15. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan,
16. Heeft een actieve neurologische ziekte, evenals een voorgeschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde toevallen in de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
17. Heeft een voorgeschiedenis van myocarditis,
18. Heeft actieve hepatitis B of hepatitis C gekend,
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv1/2-antilichamen),
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van tuberculose,
21. Deelnemer met orale antistollingstherapie,
22. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie,
23. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen twee weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
24. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen,
25. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder wettelijke voogdij zijn geplaatst,
26. Lichaamsgewicht < 40 kg