Kombination af Nivolumab Plus Relatlimab hos patienter med avanceret eller metastatisk bløddelssarkom: et proof-of-concept randomiseret fase II-studie (CONGRATS)

Inklusionskriterier:

1. Histologi: deltager med bløddelssarkom histologisk bekræftet og gennemgået af RRePS Network som anbefalet af det franske NCI (Inca),
2. Tilstedeværelse af modne tertiære lymfoide strukturer (TLS). Bortset fra hvis tilstedeværelsen af ​​TLS allerede er blevet bekræftet af den biopatologiske platform på Bergonié Institute, skal tilstedeværelsen af ​​TLS bekræftes ved central gennemgang baseret på FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumorvævsprøve (arkiveret eller nyindhentet ved biopsi til forskningsformål) . Bemærk, at tilstedeværelsen af ​​TLS kan bestemmes ved central analyse, hvis den ikke er tilgængelig før,
3. Slettet MSA5
4. Til forskningsformål have leveret væv fra en tumorlæsion fra < 3 måneder gammel arkivvævsprøve (både frosset eller FFPE) opnået på lokalt fremskreden sygdom eller metastaser uden efterfølgende behandling siden eller tilstedeværelse af tumorlæsion, der kan biopsieres,
5. Avanceret ikke-operabel/metastatisk sygdom,
6. Dokumenteret progression i henhold til RECIST kriterier, medmindre deltageren ikke har modtaget forudgående systemisk behandling for fremskreden sygdom. Progression på den sidste behandlingslinje bør bekræftes ved central gennemgang med to identiske radiologiske vurderinger (CT-scanninger eller MR) opnået med mindre end 6 måneders interval inden for de 12 måneder før inklusion.
7. Mindst ét ​​tumorsted, der kan biopsieres til forskningsformål,
8. Tidligere behandling: ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi for fremskreden eller metastatisk sygdom
9. Deltageren skal have fremskreden sygdom og må ikke være kandidat til et andet godkendt terapeutisk regime, der vides at give betydelige kliniske fordele baseret på investigators vurdering,
10. Alder ≥ 18 år,
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1,
12. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 uden for ethvert tidligere bestrålet felt (undtagen hvis progressiv i henhold til RECIST v1.1 ved inklusion). Mindst et sygdomssted skal være endimensionelt ≥ 10 mm,
13. Forventet levetid > 3 måneder,
14. Ingen symptomatisk sygdom i centralnervesystemet,
15. Ingen kronisk brug af glukokortikoider højere end 10 mg/dag prednisonækvivalent,

16. Tilstrækkelig hæmatologisk, renal, metabolisk og hepatisk funktion:

    1. Hæmoglobin > 9 g/dl (patienter kan have modtaget tidligere røde blodlegemer [RBC] transfusion, hvis det er klinisk indiceret); leukocytter ≥ 2 G/l, absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 G/l og blodpladetal > 100 G/l, lymfocyttal > 0,5 G/l
    2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalitetsgrænse (ULN) (< 5 ved levermetastaser).
    3. Total bilirubin < 1,5 x ULN ELLER Direkte bilirubin < ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25g/l.
    5. Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (beregnet pr. institutionel standard) for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia,
    8. Skjoldbruskkirtelfunktioner (T3, T4 og TSH) ≤ 1,5 x ULN og ≥ LLN,
17. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vurderet ved TTE eller MUGA (TTE-foretrukket test) inden for 6 måneder fra studiestart,
18. Ingen tidligere eller sideløbende malign sygdom diagnosticeret eller behandlet inden for de sidste 2 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellecarcinom eller in situ overgangsblærecellecarcinom,
19. Mindst tre uger siden sidste kemoterapi, immunterapi eller anden farmakologisk behandling og/eller strålebehandling, bortset fra TKI, som bør seponeres i > 2 uger før behandlingsstart
20. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver bivirkning (AE) afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci af enhver grad og ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2 (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, version) 5,0),
21. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiestart. Graviditetstesten bør gentages inden for 24 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
22. Kvinder skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter seponering af behandlingen. Mænd skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i 8 måneder efter behandlingens ophør. Acceptable metoder til prævention omfatter intrauterin enhed (IUD), oral prævention, subdermalt implantat og dobbelt barriere. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i ≥ 1 år.
23. Frivillige underskrevne og daterede skriftlige informerede samtykker forud for en specifik undersøgelsesprocedure,
24. Patienter med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en PD1/PDL1, LAG-3
2. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse,
3. Tegn på fremadskridende eller symptomatisk centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser,
4. Kvinder, der er gravide eller ammer,
5. Deltager ude af stand til at følge og overholde undersøgelsesprocedurerne på grund af geografiske, familiære, sociale eller psykologiske årsager,
6. Kendt overfølsomhed over for ethvert involveret undersøgelseslægemiddel eller dets formuleringskomponenter,
7. Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 30 dage,
8. Ukontrolleret hjertearytmi eller hypertension, som efter investigator skøn,

9. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

   1. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald inden for de 6 måneder før studiestart.
   2. Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før studiestart.
   3. Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren).
   4. Korrigeret QT (QTc) forlængelse > 480 msek.
   5. Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret venetrombus).
   6. Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt.
   7. Anamnese med to eller flere myokardieinfarkter eller to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer.
   8. Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi.
   9. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > ULN.
10. Personer med historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein [CTLA]-4 eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint-veje) undtagen dem, der er usandsynligt opstår igen med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter endokrinopati).
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. crohns sygdom, colitis ulcerosa),
12. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis nivolumab, med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende (bruges til hjernemetastaser) er ikke tilladt 28 dage før påbegyndelse af behandlingen).
13. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 3 år. Bemærk: Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom såsom vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger har tilladelse til at tilmelde sig.
14. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling,
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt,
16. Har en aktiv neurologisk sygdom samt en historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i de 12 måneder før studiestart,
17. har en historie med myocarditis,
18. Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C,
19. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer),
20. Har en kendt historie med tuberkulose,
21. Deltager i oral antikoaguleringsbehandling,
22. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation,
23. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for to uger før studiestart,
24. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling,
25. Personer, der er frihedsberøvet eller stillet under værgemål,
26. Kropsvægt < 40 kg