Combinação de Nivolumab mais Relatlimab em pacientes com sarcoma de partes moles avançado ou metastático: um estudo randomizado de fase II de prova de conceito (CONGRATS)

Critério de inclusão:

1. Histologia: participante com sarcoma de tecidos moles confirmado histologicamente e revisado pela Rede RRePS conforme recomendado pelo NCI francês (Inca),
2. Presença de estruturas linfoides terciárias (TLS) maduras. Exceto se a presença de TLS já tiver sido confirmada pela plataforma biopatológica do Instituto Bergonié, a presença de TLS deve ser confirmada por revisão central com base em amostra de tecido tumoral FFPE (Fixado em Parafina Embebido em Formalina) (arquivado ou obtido recentemente por biópsia para fins de pesquisa) . Observe que a presença de TLS pode ser determinada pela análise central se não estiver disponível antes,
3. Excluído MSA5
4. Para fins de pesquisa, forneceu tecido de uma lesão tumoral de amostra de tecido de < 3 meses de idade (congelada ou FFPE) obtida em doença localmente avançada ou metástase, sem tratamento subsequente desde então ou presença de lesão tumoral que pode ser biopsiada,
5. Doença avançada não ressecável/metastática,
6. Progressão documentada de acordo com os critérios RECIST, a menos que o participante não tenha recebido tratamento sistêmico anterior para doença avançada. A progressão na última linha de tratamento deve ser confirmada por revisão central com duas avaliações radiológicas idênticas (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) obtidas com menos de 6 meses de intervalo nos 12 meses anteriores à inclusão.
7. Pelo menos um local do tumor que pode ser biopsiado para fins de pesquisa,
8. Tratamento anterior: não mais do que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada ou metastática
9. O participante deve ter doença avançada e não deve ser candidato a outro regime terapêutico aprovado conhecido por fornecer benefício clínico significativo com base no julgamento do investigador,
10. Idade ≥ 18 anos,
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 fora de qualquer campo previamente irradiado (exceto se progressiva conforme RECIST v1.1 na inclusão). Pelo menos um local da doença deve ser unidimensional ≥ 10 mm,
13. Expectativa de vida > 3 meses,
14. Sem doença sintomática do sistema nervoso central,
15. Sem uso crônico de glicocorticoides acima de 10 mg/dia equivalente a prednisona,

16. Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas:

    1. Hemoglobina > 9 g/dl (os pacientes podem ter recebido transfusão prévia de hemácias [RBC], se clinicamente indicado); leucócitos ≥ 2 G/l, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 G/le contagem de plaquetas > 100 G/l, contagem de linfócitos > 0,5 G/l
    2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (< 5 em caso de metástase hepática).
    3. Bilirrubina total < 1,5 x LSN OU bilirrubina direta < LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
    4. Albumina > 25g/l.
    5. Creatinina sérica < 1,5 x LSN OU Depuração de creatinina calculada (CrCl) > 60 ml/min (calculado por padrão institucional) para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN.
    6. INR < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
    7. aPTT ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes,
    8. Funções da tireoide (T3, T4 e TSH) ≤ 1,5 x LSN e ≥ LLN,
17. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% avaliada por ETT ou MUGA (teste preferido de ETT) dentro de 6 meses a partir da entrada no estudo,
18. Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 2 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma de células transicionais in situ da bexiga,
19. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia, exceto TKI, que deve ser interrompido por > 2 semanas antes do início do tratamento
20. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (AE) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2 (de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versão 5.0),
21. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo. O teste de gravidez deve ser repetido dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
22. As mulheres devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por 6 meses após a descontinuação do tratamento. Os homens devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por 8 meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​para contracepção incluem dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo oral, implante subdérmico e barreira dupla. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por ≥ 1 ano.
23. Consentimento informado voluntário assinado e datado antes de qualquer procedimento de estudo específico,
24. Doentes com uma segurança social em conformidade com a lei francesa

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com um PD1/PDL1, LAG-3
2. Inscrição prévia no presente estudo,
3. Evidência de sistema nervoso central (SNC) progressivo ou sintomático ou metástases leptomeníngeas,
4. Mulheres grávidas ou amamentando,
5. Participante incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, familiar, social ou psicológico,
6. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou de seus componentes de formulação,
7. Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias,
8. Arritmia cardíaca não controlada ou hipertensão, a critério do investigador,

9. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

   1. Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à entrada no estudo.
   2. Angina não controlada nos 3 meses anteriores à entrada no estudo.
   3. Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada).
   4. Prolongamento do QT (QTc) corrigido > 480 mseg.
   5. História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombo venoso mal controlado).
   6. Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário.
   7. História de dois ou mais infartos do miocárdio ou dois ou mais procedimentos de revascularização coronariana.
   8. Indivíduos com histórico de miocardite, independentemente da etiologia.
   9. Troponina T (TnT) ou I (TnI) > LSN.
10. Indivíduos com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. proteína associada a linfócitos T anti-citotóxica [CTLA]-4 ou tratamento anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que provavelmente não ocorrer novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após endocrinopatia).
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de crohn, colite ulcerosa),
12. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente (uso para metástases cerebrais não é permitida 28 dias antes do início da terapia).
13. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 3 anos. Nota: Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, como vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo estão autorizados a se inscrever.
14. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental,
15. História de fibrose pulmonar idiopática, história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido,
16. Tem uma doença neurológica ativa, bem como um histórico de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas nos 12 meses anteriores à entrada no estudo,
17. Tem história de miocardite,
18. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida,
19. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV1/2),
20. Tem história conhecida de tuberculose,
21. Participante com terapia de anticoagulação oral,
22. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco,
23. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico dentro de duas semanas antes da entrada no estudo,
24. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental,
25. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob tutela judicial,
26. Peso corporal < 40 kg