Kombination von Nivolumab plus Relatlimab bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom: eine randomisierte Phase-II-Studie zum Proof-of-Concept (CONGRATS)

Einschlusskriterien:

1. Histologie: Teilnehmer mit Weichteilsarkom, histologisch bestätigt und vom RRePS-Netzwerk überprüft, wie vom französischen NCI (Inca) empfohlen,
2. Vorhandensein reifer tertiärer lymphatischer Strukturen (TLS). Außer wenn das Vorhandensein von TLS bereits von der biopathologischen Plattform am Institut Bergonié bestätigt wurde, sollte das Vorhandensein von TLS durch eine zentrale Überprüfung auf der Grundlage einer FFPE-Tumorgewebeprobe (archiviert oder neu durch Biopsie zu Forschungszwecken gewonnen) bestätigt werden. . Beachten Sie, dass das Vorhandensein von TLS durch eine zentrale Analyse festgestellt werden könnte, falls dies noch nicht verfügbar war.
3. MSA5 gelöscht
4. Zu Forschungszwecken Gewebe einer Tumorläsion aus < 3 Monate alten Archivgewebeproben (sowohl gefroren als auch FFPE) bereitgestellt haben, die bei lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Metastasierung ohne nachfolgende Behandlung seitdem oder Vorhandensein einer Tumorläsion, die biopsiert werden kann, erhalten wurden,
5. Fortgeschrittene nicht resezierbare / metastasierte Erkrankung,
6. Dokumentierte Progression gemäß RECIST-Kriterien, es sei denn, der Teilnehmer hat keine vorherige systemische Behandlung für fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Das Fortschreiten der letzten Behandlungslinie sollte durch eine zentrale Überprüfung mit zwei identischen radiologischen Beurteilungen (CT-Scans oder MRT) bestätigt werden, die in einem Abstand von weniger als 6 Monaten innerhalb der 12 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurden.
7. mindestens eine Tumorstelle, die zu Forschungszwecken biopsiert werden kann,
8. Vorherige Behandlung: nicht mehr als 2 vorangegangene systemische Therapien bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
9. Der Teilnehmer muss eine fortgeschrittene Erkrankung haben und darf kein Kandidat für ein anderes zugelassenes Therapieschema sein, von dem bekannt ist, dass es einen signifikanten klinischen Nutzen bietet, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes,
10. Alter ≥ 18 Jahre,
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 außerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes (außer wenn progressiv gemäß RECIST v1.1 bei Einschluss). Mindestens eine Krankheitsstelle muss eindimensional ≥ 10 mm sein,
13. Lebenserwartung > 3 Monate,
14. Keine symptomatische Erkrankung des zentralen Nervensystems,
15. Keine chronische Anwendung von Glukokortikoiden über 10 mg/Tag Prednisonäquivalent,

16. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion:

    1. Hämoglobin > 9 g/dl (Patienten können zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten haben, falls klinisch indiziert); Leukozyten ≥ 2 G/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 G/l und Thrombozytenzahl > 100 G/l, Lymphozytenzahl > 0,5 G/l
    2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x obere Normgrenze (ULN) (< 5 bei Lebermetastasen).
    3. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN.
    4. Albumin > 25 g/l.
    5. Serumkreatinin < 1,5 x ULN ODER Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min (berechnet nach institutionellem Standard) für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN.
    6. INR < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt,
    8. Schilddrüsenfunktionen (T3, T4 und TSH) ≤ 1,5 x ULN und ≥ LLN,
17. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bewertet durch TTE oder MUGA (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt,
18. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
19. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie, mit Ausnahme von TKI, die für > 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden sollte
20. Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2 (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, Version 5.0),
21. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Der Schwangerschaftstest sollte innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation wiederholt werden.
22. Frauen müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung umfassen Intrauterinpessar (IUP), orale Kontrazeptiva, subdermale Implantate und Doppelbarrieren. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
23. Freiwillige unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärungen vor einem bestimmten Studienverfahren,
24. Patienten mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem PD1/PDL1, LAG-3
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
3. Nachweis von progressiven oder symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen,
4. Frauen, die schwanger sind oder stillen,
5. Teilnehmer aus geografischen, familiären, sozialen oder psychischen Gründen nicht in der Lage sind, den Studienablauf zu befolgen und einzuhalten,
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder seine Formulierungsbestandteile,
7. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen,
8. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Bluthochdruck, nach Ermessen des Prüfarztes,

9. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   1. Myokardinfarkt oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke innerhalb der 6 Monate vor Studieneintritt.
   2. Unkontrollierte Angina innerhalb der 3 Monate vor Studieneintritt.
   3. Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern).
   4. Korrigierte QT (QTc)-Verlängerung > 480 ms.
   5. Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (d. h. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierter venöser Thrombus).
   6. Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff.
   7. Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten oder zwei oder mehr koronaren Revaskularisationsverfahren.
   8. Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie.
   9. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > ULN.
10. Patienten mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein [CTLA]-4 oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen), außer denen, bei denen dies wahrscheinlich nicht der Fall ist mit Standardmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach Endokrinopathie) erneut auftreten.
11. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa),
12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten (Anwendung bei Hirnmetastasen). ist 28 Tage vor Therapiebeginn nicht erlaubt).
13. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre. Hinweis: Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung wie Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist dürfen sich einschreiben.
14. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung,
15. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig,
16. Hat eine aktive neurologische Erkrankung sowie eine Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen in den 12 Monaten vor Studieneintritt,
17. Hat eine Vorgeschichte von Myokarditis,
18. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C,
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV1/2-Antikörper),
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose,
21. Teilnehmer mit oraler Antikoagulationstherapie,
22. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation,
23. Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von zwei Wochen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung erfordert,
24. innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten hat,
25. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter gesetzlicher Vormundschaft stehen,
26. Körpergewicht < 40 kg