Skojarzenie niwolumabu z relalimabem u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich: randomizowane badanie fazy II potwierdzające słuszność koncepcji (CONGRATS)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologia: uczestnik z mięsakiem tkanek miękkich potwierdzonym histologicznie i zweryfikowanym przez sieć RRePS zgodnie z zaleceniami francuskiego NCI (Inca),
2. Obecność dojrzałych trzeciorzędowych struktur limfatycznych (TLS). Z wyjątkiem przypadków, gdy obecność TLS została już potwierdzona przez platformę biopatologiczną Instytutu Bergonié, obecność TLS powinna zostać potwierdzona przez centralny przegląd oparty na próbce tkanki guza FFPE (utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie) (zarchiwizowanej lub nowo uzyskanej w drodze biopsji do celów badawczych) . Należy zauważyć, że obecność TLS można określić za pomocą analizy centralnej, jeśli wcześniej nie była dostępna,
3. Usunięto MSA5
4. do celów badawczych dostarczył tkankę zmiany nowotworowej z archiwalnej próbki tkanki sprzed < 3 miesięcy (zarówno zamrożonej, jak i FFPE) uzyskanej w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby lub przerzutów, bez późniejszego leczenia lub obecności zmiany nowotworowej, którą można poddać biopsji,
5. Zaawansowana choroba nieoperacyjna / przerzutowa,
6. Udokumentowana progresja zgodnie z kryteriami RECIST, chyba że uczestnik nie otrzymał wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby. Progresja ostatniej linii leczenia powinna być potwierdzona przez centralny przegląd z dwiema identycznymi ocenami radiologicznymi (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) uzyskanymi w odstępie krótszym niż 6 miesięcy w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
7. Co najmniej jedno miejsce guza, które można poddać biopsji do celów badawczych,
8. Wcześniejsze leczenie: nie więcej niż 2 poprzednie linie leczenia systemowego w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami
9. Uczestnik musi mieć zaawansowaną chorobę i nie może być kandydatem do innego zatwierdzonego schematu terapeutycznego, o którym wiadomo, że zapewnia znaczącą korzyść kliniczną na podstawie oceny badacza,
10. Wiek ≥ 18 lat,
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 poza jakimkolwiek wcześniej napromieniowanym polem (z wyjątkiem choroby postępującej zgodnie z RECIST v1.1 w momencie włączenia). Przynajmniej jedno miejsce chorobowe musi mieć wymiar jednowymiarowy ≥ 10 mm,
13. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące,
14. Brak objawowej choroby ośrodkowego układu nerwowego,
15. Brak przewlekłego stosowania glikokortykosteroidów w dawce większej niż 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu,

16. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerkowa, metaboliczna i wątrobowa:

    1. Hemoglobina > 9 g/dl (pacjenci mogli otrzymać wcześniej transfuzję krwinek czerwonych [RBC], jeśli istnieją wskazania kliniczne); leukocyty ≥ 2 G/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 G/l i liczba płytek krwi > 100 G/l, liczba limfocytów > 0,5 G/l
    2. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x górna granica normy (GGN) (< 5 w przypadku przerzutów do wątroby).
    3. Bilirubina całkowita < 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia < ULN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN.
    4. Albumina > 25g/l.
    5. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN LUB Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) > 60 ml/min (obliczony zgodnie ze standardem instytucji) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN.
    6. INR < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    7. aPTT ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów,
    8. Czynności tarczycy (T3, T4 i TSH) ≤ 1,5 x GGN i ≥ DGN,
17. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% oceniana metodą TTE lub MUGA (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania,
18. Brak wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej zdiagnozowanej lub leczonej w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego in situ,
19. Co najmniej 3 tygodnie od ostatniej chemioterapii, immunoterapii lub innego leczenia farmakologicznego i/lub radioterapii, z wyjątkiem TKI, które należy odstawić na >2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
20. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia (z wyłączeniem łysienia dowolnego stopnia i niebolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 (zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, wersja 5.0),
21. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. Test ciążowy należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
22. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), doustną antykoncepcję, implant podskórny i podwójną barierę. Pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez ≥ 1 rok.
23. Dobrowolne, podpisane i opatrzone datą pisemne świadome zgody przed jakąkolwiek określoną procedurą badania,
24. Pacjenci z ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie PD1/PDL1, LAG-3
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu,
3. Dowody na postępujące lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych,
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
5. Uczestnik niezdolny do przestrzegania procedur badania z przyczyn geograficznych, rodzinnych, społecznych lub psychologicznych,
6. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub na składniki jego preparatu,
7. Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
8. Niekontrolowana arytmia serca lub nadciśnienie, według uznania badacza,

9. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
   3. Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes lub słabo kontrolowane migotanie przedsionków).
   4. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms.
   5. Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana skrzeplina żylna).
   6. Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia.
   7. Historia dwóch lub więcej zawałów mięśnia sercowego lub dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej.
   8. Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii.
   9. Troponina T (TnT) lub I (TnI) > GGN.
10. Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie przeciwcytotoksyczne białkiem związanym z limfocytami T [CTLA]-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, które są mało prawdopodobne pojawiają się ponownie po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalnej terapii zastępczej po endokrynopatii).
11. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego),
12. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką niwolumabu, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych (stosowanie w przypadku przerzutów do mózgu) nie jest dozwolone 28 dni przed rozpoczęciem terapii).
13. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Osoby z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, taką jak bielactwo nabyte, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nawrotu nie oczekuje się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego mogą się zapisać.
14. ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego,
15. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów, zapalenie płuc wywołane lekami, organizujące się zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie),
16. ma czynną chorobę neurologiczną, a także zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych lub niekontrolowane drgawki w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania,
17. ma historię zapalenia mięśnia sercowego,
18. Czy rozpoznano czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C,
19. Ma znaną historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2),
20. Ma znaną historię gruźlicy,
21. Uczestnik terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi,
22. przebyte przeszczepy narządów, w tym allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych,
23. ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania,
24. otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego,
25. Osoby pozbawione wolności lub umieszczone pod opieką prawną,
26. Masa ciała < 40 kg