Association de Nivolumab Plus Relatlimab chez des patients atteints d'un sarcome des tissus mous avancé ou métastatique : une étude de phase II randomisée de preuve de concept (CONGRATS)

Critère d'intégration:

1. Histologie : participant atteint d'un sarcome des tissus mous confirmé histologiquement et revu par le réseau RRePS tel que recommandé par le NCI (Inca),
2. Présence de structures lymphoïdes tertiaires matures (TLS). Sauf si la présence de TLS a déjà été confirmée par la plateforme biopathologique de l'Institut Bergonié, la présence de TLS doit être confirmée par un examen central basé sur un échantillon de tissu tumoral FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) (archivé ou nouvellement obtenu par biopsie à des fins de recherche) . Notez que la présence de TLS pourrait être déterminée par une analyse centrale si elle n'était pas disponible auparavant,
3. Supprimé MSA5
4. À des fins de recherche, avoir fourni le tissu d'une lésion tumorale à partir d'un échantillon de tissu d'archives de < 3 mois (congelé ou FFPE) obtenu sur une maladie localement avancée, ou une métastase, sans traitement ultérieur depuis ou en présence d'une lésion tumorale pouvant être biopsiée,
5. Maladie avancée non résécable / métastatique,
6. Progression documentée selon les critères RECIST, sauf si le participant n'a pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée. L'évolution sur la dernière ligne de traitement doit être confirmée par un examen central avec deux bilans radiologiques identiques (scanner ou IRM) obtenus à moins de 6 mois d'intervalle dans les 12 mois précédant l'inclusion.
7. Au moins un site tumoral pouvant être biopsié à des fins de recherche,
8. Traitement antérieur : pas plus de 2 lignes précédentes de traitement systémique pour une maladie avancée ou métastatique
9. Le participant doit avoir une maladie avancée et ne doit pas être candidat à un autre régime thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif basé sur le jugement de l'investigateur,
10. Âge ≥ 18 ans,
11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
12. Maladie mesurable selon RECIST v1.1 en dehors de tout champ préalablement irradié (sauf si évolutive selon RECIST v1.1 à l'inclusion). Au moins un site de la maladie doit être unidimensionnel ≥ 10 mm,
13. Espérance de vie > 3 mois,
14. Aucune maladie symptomatique du système nerveux central,
15. Pas d'utilisation chronique de glucocorticoïdes supérieurs à 10 mg/jour d'équivalent prednisone,

16. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate :

    1. Hémoglobine > 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR], si cela est cliniquement indiqué) ; leucocytes ≥ 2 G/l, numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1,5 G/l et numération plaquettaire > 100 G/l, numération lymphocytaire > 0,5 G/l
    2. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) (< 5 en cas de métastase hépatique).
    3. Bilirubine totale < 1,5 x LSN OU Bilirubine directe < LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN.
    4. Albumine > 25g/l.
    5. Créatinine sérique < 1,5 x LSN OU Clairance de la créatinine calculée (ClCr) > 60 ml/min (calculée selon la norme institutionnelle) pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN.
    6. INR < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
    7. aPTT ≤ 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants,
    8. Fonctions thyroïdiennes (T3, T4 et TSH) ≤ 1,5 x LSN et ≥ LLN,
17. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % évaluée par TTE ou MUGA (test préféré par TTE) dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude,
18. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
19. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie, à l'exception du TKI qui doit être interrompu pendant > 2 semaines avant le début du traitement
20. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 (selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE, version 5.0),
21. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude. Le test de grossesse doit être répété dans les 24 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude.
22. Les femmes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant 8 mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent le dispositif intra-utérin (DIU), le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et la double barrière. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ 1 an.
23. Consentements éclairés écrits volontaires signés et datés avant toute procédure d'étude spécifique,
24. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un PD1/PDL1, LAG-3
2. Inscription précédente dans la présente étude,
3. Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées,
4. Femmes enceintes ou allaitantes,
5. Participant incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques,
6. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation,
7. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
8. Arythmie cardiaque ou hypertension non contrôlée, à la discrétion de l'investigateur,

9. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   1. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral / accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
   2. Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude.
   3. Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes ou fibrillation auriculaire mal contrôlée).
   4. Allongement du QT corrigé (QTc) > 480 msec.
   5. Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c.-à-d. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive selon la classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante de l'endoprothèse coronarienne, thrombus veineux mal contrôlé).
   6. Besoin lié aux maladies cardiovasculaires en oxygène supplémentaire quotidien.
   7. Antécédents de deux infarctus du myocarde ou plus ou de deux procédures de revascularisation coronarienne ou plus.
   8. Sujets ayant des antécédents de myocardite, quelle qu'en soit l'étiologie.
   9. Troponine T (TnT) ou I (TnI) > LSN.
10. Les sujets ayant des antécédents de toxicité potentiellement mortelle liés à une thérapie immunitaire antérieure (par ex. anti-protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques [CTLA]-4 ou traitement anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire) à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduisent avec des contre-mesures standard (p. ex., remplacement hormonal après une endocrinopathie).
11. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de crohn, rectocolite hémorragique),
12. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent (utilisation pour les métastases cérébrales n'est pas autorisé 28 jours avant le début du traitement).
13. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 3 dernières années. Remarque : Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée telle que le vitiligo, le diabète sucré de type I, l'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
14. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés,
16. A une maladie neurologique active, ainsi que des antécédents d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude,
17. A des antécédents de myocardite,
18. A une hépatite B ou une hépatite C active connue,
19. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH1/2),
20. A des antécédents connus de tuberculose,
21. Participant sous traitement anticoagulant oral,
22. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques,
23. A une infection active nécessitant un traitement systémique dans les deux semaines précédant l'entrée à l'étude,
24. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
25. Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale,
26. Poids corporel < 40 kg