진행성 또는 전이성 연조직 육종 환자에서 Nivolumab과 Relatlimab의 병용: 개념 증명 무작위 2상 연구 (CONGRATS)

포함 기준:

1. 조직학: 프랑스 NCI(잉카)에서 권장하는 대로 RRePS 네트워크에서 조직학적으로 확인 및 검토한 연조직 육종 환자,
2. 성숙한 3차 림프 구조(TLS)의 존재. TLS의 존재가 Bergonié Institute의 Biopathological 플랫폼에 의해 이미 확인된 경우를 제외하고 TLS의 존재는 FFPE(Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) 종양 조직 샘플(보관되거나 연구 목적을 위해 생검에 의해 새로 획득됨)을 기반으로 하는 중앙 검토에 의해 확인되어야 합니다. . 이전에 사용할 수 없었던 경우 중앙 분석을 통해 TLS의 존재 여부를 확인할 수 있습니다.
3. 삭제된 MSA5
4. 연구 목적을 위해, 생검할 수 있는 종양 병변 또는 존재 이후 후속 치료 없이 국소 진행성 질환 또는 전이에서 얻은 3개월 미만의 보관 조직 샘플(냉동 또는 FFPE 모두)에서 종양 병변의 조직을 제공했습니다.
5. 진행성 절제 불가능/전이성 질환,
6. 참가자가 진행성 질환에 대한 사전 전신 치료를 받지 않은 경우를 제외하고 RECIST 기준에 따라 문서화된 진행. 마지막 치료 라인의 진행은 포함 전 12개월 내에서 6개월 미만의 간격으로 얻은 두 개의 동일한 방사선학적 평가(CT 스캔 또는 MRI)로 중앙 검토에 의해 확인되어야 합니다.
7. 연구 목적으로 생검할 수 있는 적어도 하나의 종양 부위,
8. 이전 치료: 진행성 또는 전이성 질환에 대한 전신 요법의 이전 라인이 2개 이하
9. 참가자는 진행된 질병을 가지고 있어야 하며 연구자의 판단에 따라 상당한 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 다른 승인된 치료 요법의 후보가 아니어야 합니다.
10. 연령 ≥ 18세,
11. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 1,
12. 이전에 조사된 필드 이외의 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병(포함 시 RECIST v1.1에 따라 진행되는 경우 제외). 적어도 하나의 질병 부위는 일차원적으로 ≥ 10mm여야 합니다.
13. 기대 수명 > 3개월,
14. 중추신경계 질환의 증상이 없고,
15. 10mg/일 프레드니손 등가물보다 높은 글루코코르티코이드를 만성적으로 사용하지 않음,

16. 적절한 혈액학적, 신장, 대사 및 간 기능:

    1. 헤모글로빈 > 9g/dl(임상적으로 필요한 경우 환자는 이전에 적혈구[RBC] 수혈을 받았을 수 있음); 백혈구 ≥ 2G/l, 절대 호중구 수(ANC) > 1.5G/l 및 혈소판 수 > 100G/l, 림프구 수 > 0.5G/l
    2. ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 2.5 x 정상 상한(ULN)(간 전이의 경우 < 5).
    3. 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN 또는 총 빌리루빈 수치가 > 1.5 x ULN인 피험자의 경우 직접 빌리루빈 < ULN.
    4. 알부민 > 25g/l.
    5. 혈청 크레아티닌 < 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 수치가 > 1.5 x ULN인 피험자의 경우 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) > 60 ml/min(기관 표준에 따라 계산됨).
    6. INR < 1.5 x ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한
    7. aPTT ≤ 1.5 X ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한,
    8. 갑상선 기능(T3, T4 및 TSH) ≤ 1.5 x ULN 및 ≥ LLN,
17. 연구 시작으로부터 6개월 이내에 TTE 또는 MUGA(TTE 선호 검사)에 의해 평가된 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%,
18. 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종, 기저 또는 편평 피부 세포 암종, 또는 상소 이행 방광 세포 암종을 제외하고 지난 2년 동안 진단되거나 치료된 이전 또는 동시 악성 질환 없음,
19. 치료 시작 전 > 2주 동안 중단해야 하는 TKI를 제외하고 마지막 화학 요법, 면역 요법 또는 기타 약리학적 치료 및/또는 방사선 요법 이후 최소 3주
20. 이전 치료에서 파생된 모든 유해 사례(AE)로부터 등급 ≤ 1로 회복(모든 등급의 탈모증 및 비통증성 말초 신경병증 등급 ≤ 2 제외(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, NCI-CTCAE, 버전에 따름) 5.0),
21. 가임 여성은 연구 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다. 임신 테스트는 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 24시간 이내에 반복되어야 합니다.
22. 여성은 치료 기간 내내 그리고 치료 중단 후 6개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 치료 기간 내내 그리고 치료 중단 후 8개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 허용되는 피임 방법에는 자궁 내 장치(IUD), 경구 피임법, 피하 이식 및 이중 장벽이 있습니다. 가임기 대상자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 ≥ 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
23. 특정 연구 절차 이전에 자발적으로 서명하고 날짜를 기입한 서면 동의서,
24. 프랑스 법에 따라 사회보장제도가 있는 환자

제외 기준:

1. PD1/PDL1, LAG-3을 사용한 이전 치료
2. 현재 연구의 이전 등록,
3. 진행성 또는 증후성 중추신경계(CNS) 또는 연수막 전이의 증거,
4. 임신 중이거나 수유 중인 여성,
5. 지리적, 가족적, 사회적 또는 심리적 사유로 인해 연구 절차를 따르거나 준수할 수 없는 참가자,
6. 관련 연구 약물 또는 그 제형 성분에 대해 알려진 과민성,
7. 지난 30일 동안 의학적 또는 치료적 중재와 관련된 연구에 참여,
8. 조사자의 재량에 따라 제어되지 않는 심장 부정맥 또는 고혈압,

9. 다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않거나 유의미한 심혈관 질환:

   1. 연구 시작 전 6개월 이내의 심근 경색 또는 뇌졸중/일과성 허혈 발작.
   2. 연구 시작 전 3개월 이내에 조절되지 않는 협심증.
   3. 임상적으로 의미 있는 부정맥(예: 심실 빈맥, 심실 세동 또는 torsades de pointes 또는 잘 조절되지 않는 심방 세동)의 모든 병력.
   4. 수정된 QT(QTc) 연장 > 480msec.
   5. 임상적으로 유의한 다른 심혈관 질환의 병력(예: 심근병증, New York Heart Association [NYHA] 기능적 분류 III-IV의 울혈성 심부전, 심낭염, 유의한 심낭 삼출, 유의한 관상 스텐트 폐색, 잘 조절되지 않는 정맥 혈전).
   6. 일일 보충 산소에 대한 심혈관 질환 관련 요구 사항.
   7. 2회 이상의 심근경색 또는 2회 이상의 관상동맥 재생술의 병력.
   8. 병인에 관계없이 심근염 병력이 있는 피험자.
   9. 트로포닌 T(TnT) 또는 I(TnI) > ULN.
10. 이전 면역 요법과 관련된 생명을 위협하는 독성의 병력이 있는 대상체(예: 항세포독성 T-림프구 관련 단백질[CTLA]-4 또는 항-PD-1/PD-L1 치료 또는 T 세포 동시 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물). 표준 대책(예: 내분비병증 후 호르몬 대체)으로 재발합니다.
11. 활동성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염),
12. 니볼루맙의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했지만 비강내, 국소 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 전신 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량(뇌 전이에 사용)을 초과하지 않습니다. 치료 시작 28일 전에는 허용되지 않음).
13. 지난 3년 이내에 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환. 참고: 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태와 같은 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자 등록할 수 있습니다.
14. 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 자,
15. 특발성 폐 섬유증의 병력, 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력, 약물 유발성 폐렴, 조직성 폐렴, 또는 흉부 CT 스캔 스크리닝에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
16. 연구 시작 전 12개월 동안 활동성 신경 질환 및 뇌염, 수막염 또는 조절되지 않는 발작의 병력이 있는 경우,
17. 심근염의 병력이 있으며,
18. 활동성 B형 간염 또는 C형 간염이 알려진 경우,
19. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV1/2 항체)의 알려진 이력이 있고,
20. 결핵 병력이 있는 것으로 알려져 있으며,
21. 경구용 항응고 요법을 받는 참가자,
22. 동종 줄기 세포 이식을 포함한 이전 장기 이식,
23. 연구 시작 전 2주 이내에 전신 치료를 필요로 하는 활동성 감염이 있고,
24. 시험 치료의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았고,
25. 자유를 박탈당했거나 법적 후견인이 된 개인,
26. 체중 < 40kg