進行性または転移性軟部肉腫患者におけるニボルマブとレラトリマブの併用：概念実証無作為化第II相試験 (CONGRATS)

包含基準:

1. 組織学：フランスのNCI（インカ）が推奨するように、RRePSネットワークによって組織学的に確認および審査された軟部肉腫の参加者、
2. 成熟した三次リンパ構造 (TLS) の存在。 TLS の存在が Bergonié Institute の Biopathological プラットフォームによってすでに確認されている場合を除き、TLS の存在は、FFPE (ホルマリン固定パラフィン包埋) 腫瘍組織サンプル (アーカイブされた、または研究目的で生検によって新たに取得された) に基づく中央審査によって確認する必要があります。 . 以前に利用できなかった場合、TLS の存在は中央分析によって決定できることに注意してください。
3. MSA5を削除
4. 研究目的で、局所進行性疾患または転移で得られた生検前の保存組織サンプル（凍結またはFFPEの両方）から腫瘍病変の組織を提供しており、その後の治療または生検可能な腫瘍病変の存在はありません。
5. 進行した切除不能/転移性疾患、
6. -参加者が以前に全身治療を受けたことがない場合を除き、RECIST基準に従って進行が記録されている疾患。 治療の最終ラインでの進行は、含める前の 12 か月以内に 6 か月未満の間隔で得られた 2 つの同一の放射線評価 (CT スキャンまたは MRI) を使用して、中央審査によって確認する必要があります。
7. 研究目的で生検できる少なくとも 1 つの腫瘍部位、
8. 以前の治療：進行性または転移性疾患に対する以前の全身療法は2つ以下
9. -参加者は進行した疾患を持っている必要があり、研究者の判断に基づいて重要な臨床的利益をもたらすことが知られている他の承認された治療レジメンの候補であってはなりません。
10. 18歳以上
11. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1、
12. -以前に照射されたフィールドの外側のRECIST v1.1に従って測定可能な疾患（含めるときにRECIST v1.1に従って進行する場合を除く）。 少なくとも 1 つの疾患部位が一次元で 10 mm 以上でなければなりません。
13. 平均余命 > 3 か月、
14. 症候性中枢神経系疾患がなく、
15. 10 mg/日のプレドニゾン相当を超えるグルココルチコイドの慢性使用なし、

16. 十分な血液学的、腎臓、代謝および肝臓機能:

    1. ヘモグロビン > 9 g/dl (臨床的に必要な場合、患者は以前に赤血球 [RBC] 輸血を受けている可能性があります);白血球 ≥ 2 G/l、絶対好中球数 (ANC) > 1.5 G/l および血小板数 > 100 G/l、リンパ球数 > 0.5 G/l
    2. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5 x正常上限（ULN）（肝転移の場合は<5）。
    3. 総ビリルビン < 1.5 x ULN または 直接ビリルビン < ULN 総ビリルビンレベル > 1.5 x ULN。
    4. アルブミン > 25g/l。
    5. -血清クレアチニン<1.5 x ULNまたはクレアチニンレベル> 1.5 x ULNの被験者の計算クレアチニンクリアランス（CrCl）> 60 ml /分（制度基準に従って計算）。
    6. -PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、INR <1.5 x ULN
    7. -PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、aPTT≤1.5 X ULN、
    8. -甲状腺機能（T3、T4およびTSH）≤1.5 x ULNおよび≥LLN、
17. -左心室駆出率（LVEF）≧50％ TTEまたはMUGA（TTE推奨テスト）によって評価された 研究登録から6か月以内、
18. -適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚細胞癌、または上皮内移行膀胱細胞癌を除いて、過去2年間に診断または治療された以前または同時の悪性疾患はありません。
19. -最後の化学療法、免疫療法、またはその他の薬理学的治療および/または放射線療法から少なくとも3週間。ただし、TKIは治療開始の2週間以上前に中止する必要があります
20. -以前の治療に由来する有害事象（AE）からグレード1以下への回復（あらゆるグレードの脱毛症および痛みのない末梢神経障害グレード2以下を除く（国立がん研究所有害事象の共通用語基準（NCI-CTCAE、バージョン5.0)、
21. -出産の可能性のある女性は、研究に参加する前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 妊娠検査は、治験薬の最初の投与を受ける前の24時間以内に繰り返されるべきです。
22. 女性は、治療期間中および治療中止後 6 か月間、医学的に許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。 男性は、治療期間中および治療中止後 8 か月間、医学的に許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。 許容される避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、経口避妊薬、皮下インプラント、および二重バリアが含まれます。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。
23. 特定の研究手順の前に、自発的に署名され、日付が記入された書面によるインフォームドコンセント、
24. フランスの法律に準拠した社会保障を持っている患者

除外基準:

1. PD1/PDL1、LAG-3による治療歴
2. 本研究への以前の登録、
3. -進行性または症候性の中枢神経系（CNS）または軟膜髄膜転移の証拠、
4. 妊娠中または授乳中の女性、
5. 地理的、家族的、社会的または心理的な理由により、参加者が研究手順に従い、遵守することができない、
6. -関与する治験薬またはその製剤成分に対する既知の過敏症、
7. -過去30日間の医学的または治療的介入を含む研究への参加、
8. -治験責任医師の裁量による、制御されていない不整脈または高血圧、

9. -以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患：

   1. -研究登録前の6か月以内の心筋梗塞または脳卒中/一過性虚血発作。
   2. -研究登録前の3か月以内の制御不能な狭心症。
   3. -臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアント、または制御不良の心房細動など）。
   4. 修正された QT (QTc) 延長 > 480 ミリ秒。
   5. -他の臨床的に重要な心血管疾患の病歴（すなわち、心筋症、ニューヨーク心臓協会[NYHA]機能分類III-IVのうっ血性心不全、心膜炎、重大な心嚢液貯留、重大な冠動脈ステント閉塞、制御不良の静脈血栓）。
   6. 毎日の酸素補給のための心血管疾患関連の要件。
   7. -2回以上の心筋梗塞または2回以上の冠動脈血行再建術の病歴。
   8. -病因に関係なく、心筋炎の病歴がある被験者。
   9. トロポニン T (TnT) または I (TnI) > ULN。
10. -以前の免疫療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴のある被験者（例： 抗細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 [CTLA]-4 または抗 PD-1/PD-L1 治療、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤)標準的な対策（内分泌障害後のホルモン補充など）で再発する。
11. -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例： クローン病、潰瘍性大腸炎）、
12. -ニボルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内、局所、および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理的用量で10 mg /日を超えないプレドニゾンまたは同等のもの（脳転移に使用）治療開始の 28 日前は許可されません）。
13. -過去3年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患。 注：白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態などの活動性、既知または疑われる自己免疫疾患を有する被験者入学が許可されています。
14. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内に、
15. -特発性肺線維症の病歴、ステロイドを必要とする非感染性肺炎の病歴、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されています。
16. -アクティブな神経疾患、および脳炎、髄膜炎、または制御不能な発作の病歴がある 研究に参加する前の12か月、
17. 心筋炎の既往歴があり、
18. 既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎を持っている、
19. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV1 / 2抗体）の既知の病歴があります。
20. 結核の既往歴があり、
21. -経口抗凝固療法の参加者、
22. -同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植、
23. -研究に参加する前の2週間以内に全身治療を必要とする活動性感染症がある、
24. -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した、
25. 自由を剥奪された、または法定後見人の下に置かれた個人、
26. 体重 < 40 kg